抗衰老

都说治病要去根，癌症的病根在哪里？   对大部分癌症来说，病根就两个字——衰老。随着年龄的增加，细胞中积累的突变越来越多，癌变越来越容易。随着年龄的增加，免疫系统也会逐渐退化，癌变的细胞也会更容易逃脱免疫监视，长成肿瘤。 自中世纪以来，一个人的终生患癌率已经翻了两番，这里面最重要的原因在之一就是人均寿命的增长。 当然我们不可能说为了减少癌症，把人均寿命再给缩短，但有没有可能让衰老的人重新年轻？甚至于一个老年的癌症患者变年轻的话，恢复活力的免疫系统是不是就能自己把肿瘤干掉了？ 神奇的山中因子   人体的衰老首先是细胞的衰老。人体细胞等动物细胞有个明显的特点——分化过程不可逆。 像植物细胞，哪怕只是一小片叶片，只要在适当条件下培养，就可以让其中已经终末分化的植物细胞脱分化，变回全能干细胞，再发育成一株完整的植株。而动物细胞再怎么培养，顶多也就是自己分裂，没法变回干细胞。 不过在2007年，日本科学家山中弥申打破了动物细胞不能去分化的历史。他使用4种关键分子，首次让具有特定功能的已分化细胞重新脱分化，变回干细胞[1]。这4种关键分子后来也被称为“山中因子”。 山中因子以及使用山中因子诱导多能干细胞的技术一经发现，医学界就表现出极大的兴趣。有想用它再生胰岛细胞治疗糖尿病的，有想用它培育神经元修复神经损伤的，甚至还有想用它制造心脏、肾脏等器官用于移植的。但还有人把目光投向了山中因子的一个隐秘功能——抗衰老。 山中弥申因发现山中因子和诱导多能干细胞技术获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖 重置细胞年龄，让返老还童成为可能 众所周知，人体细胞的分裂次数是有限的，大约分裂40~60次后就会进入衰老状态，失去再次分裂的能力，这被称为海弗里克极限。每次细胞的分裂，DNA两端的端粒就会缩短一点，基因组中也会积累一些表观遗传改变，这些改变被称为“分子钟”，记录了细胞的年龄。 而山中因子除了能让已分化的细胞去分化外，还可以重置细胞的分子钟，让细胞重新年轻。在2016年，Salk研究所的Izpisua Belmonte等人发现，使用山中因子可以延长早衰小鼠的寿命[2]。去年，他们又更进一步，在正常小鼠中证明了山中因子的抗衰老功能[3]。 在长期接受山中因子的小鼠中，哪怕到了22月龄（相当于人类70岁左右），皮肤和肾脏组织的表观遗传学特征，以及血液中的代谢分子特征都更类似于年轻小鼠。而且，这些长期接受山中因子治疗的小鼠，皮肤、肌肉等组织的再生能力也更强，受到损伤时更不容易留下永久的疤痕。 让小鼠在分子层面返老还童 不过研究中也发现，山中因子的治疗程序要求十分严格，而且有一定危险性。如果一周七天连续使用山中因子，小鼠很有可能会死亡，只有按照用2天休5天的频率才能实现抗衰老的效果，但起效也较为缓慢，需要5个月以上才有明显效果。 虽说这一研究距离最终的临床应用还有比较远的距离，但它已经让我们看到了逆转衰老、返老还童的希望。或许在将来，癌症、神经退行性疾病等年龄相关的疾病，都不再成为人类健康的威胁。     参考文献： [1]. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. cell, 2006, 126(4): 663-676. [2]. Ocampo A, Reddy P, Martinez-Redondo P, et […]

2017年，美国医学会皮肤病杂志上发表了一个PD-1抑制剂的奇葩副作用——14位接受PD-1治疗的肺癌患者，出现了不同程度的头发变黑等“返老还童”的现象[1]。 莫非抗癌神药PD-1还能成为一个抗衰老的秘方？ 最近，PD-1让头发变黑的原因解开了，它还真是具有抗衰老的作用。东京大学的Makoto Nakanishi等人就发现，PD-1阻断可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞，减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症[2]。或许，PD-1抑制剂真能用来抗衰老。 一位在PD-1治疗后头发变黑的患者 衰老是每个人都要经历的一个过程，随着年龄的增长，人的反应会变慢，力量会下降，癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病的发病率会不断增高。而从生物学角度来看，整个人体衰老的背后是细胞的衰老。 在我们人体中，大多数的组织细胞都是在不断更新的，新的细胞不断通过分裂产生，而老的、受损的细胞逐渐被替换掉。但是人体的细胞是有分裂极限的，随着不断地分裂，端粒不断缩短，最终失去有丝分裂能力，进入衰老的状态。另外，细胞基因组受到损伤，或者癌基因被意外激活，也都有可能导致细胞衰老。 衰老的细胞功能衰退，代谢低下，分裂停止，但却能抵抗凋亡，成为不死不灭的僵尸细胞。如果仅是这样倒也罢了，更关键的是衰老的细胞会形成一种特殊的衰老相关分泌表型（SASP），不断向周围组织中分泌炎性蛋白，引起组织炎症，损伤周围组织。 衰老细胞会分泌多种炎性物质，造成周围组织损伤 SASP造成的组织损伤，是很多老年病的重要原因。 就拿癌症来说，虽然衰老细胞自己失去了分裂能力，不会癌变，但它周围受SASP影响的健康细胞癌变几率会大幅上升。心血管疾病、中风、痴呆、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病等许多老年病，也都被发现和SASP有关[3]。 衰老细胞的危害这么大，自然有科学家去研究怎么清除衰老细胞。其中最有名的一个当属梅奥诊所研发的Senolytic。在小鼠试验中，Senolytic可以预防、缓解或推迟癌症、痴呆、心血管疾病、代谢疾病等40多种年龄相关疾病[4]，效果十分神奇。 Senolytic是通过外来药物清除衰老细胞，而我们人体内也有一套自己的清除衰老细胞的途径，那就是免疫系统。研究显示，T细胞、NK细胞等多种免疫细胞，都会参与衰老细胞的清除[5,6]。那作用于免疫系统的PD-1抑制剂也有可能影响衰老细胞的清除。 衰老细胞中PD-L1表达增加 事实也确是如此，Nakanishi等人发现，在衰老细胞上，PD-L1分子的表达会显著增加，帮助衰老细胞逃避免疫监视，就像癌细胞一样。随着年龄增加，其它衰老细胞不断被免疫系统清除，而PD-L1阳性的衰老细胞会在身体中积累起来。 而且，PD-L1阳性的衰老细胞危害还特别大。本来衰老细胞SASP引起的局部炎症，会把免疫细胞引到衰老细胞周边，清除掉衰老细胞。衰老细胞被清除后，SASP引起的局部炎症自然也就消失了。 但PD-L1阳性的衰老细胞，在通过SASP引起局部炎症的同时，自己还不会被引来的免疫细胞清除，造成更为持久和严重的炎症损伤。 那使用PD-1抑制剂是不是可以破坏PD-L1阳性衰老细胞的免疫逃避策略，达成抗衰老的效果？ 研究人员尝试给衰老的小鼠使用PD-1抑制剂进行治疗，结果显示小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而且，小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。 PD-1治疗改善了老年小鼠的肺泡容积率 不过就目前而言，免疫系统清除衰老细胞的过程尚不完全清楚，其中还可能涉及抗原提呈细胞等调节性免疫细胞的作用，长期使用PD-1也会增加自身免疫病的风险。在PD-1从抗癌进军到抗衰老之前，仍然有很多工作要做。 参考文献： [1]. Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, […]

如何抗衰老，一直以来都是我们普遍关注的领域，尤其是与皮肤有关的话题。 皮肤作为人体最大的器官，由于年龄增长、紫外线辐射暴露、化学污染等原因，会出现明显的衰老迹象。因此，有许多人将日常开支的很大一部分，用于治疗或预防皮肤老化。 除了护肤品、医美产品、保健品外，想要延缓衰老、呈现年轻态，更需要从饮食、生活方式等多方面入手。今天，我们将分享抗衰老饮食相关的内容。 图片来源：123RF 衰老的原因有哪些？ 人体衰老是自然规律，它贯穿着我们的一生，我们的组织器官会随着年龄的增长而逐渐受损并导致死亡。 衰老是由内部因素（如激素水平、基因型、内分泌代谢等）和外部因素（如紫外线辐射、营养水平、化学污染等）共同造成的。 近年来，研究人员使用多种模型来解释皮肤老化的分子机制及其缓解机制。这些模型包括氧化应激、DNA损伤和基因突变、端粒缩短、慢性炎症和晚期糖基化终产物（AGEs）的积累等。 皮肤老化可分为时间老化（内老化）和光老化（外老化）。 时间老化：顾名思义，时间衰老通常出现在一定年龄后，并受不同地区、个体和皮肤部位等因素的影响。主要表现为皮肤干燥、暗沉、缺乏弹性、细纹等。这种老化通常发生在全身，不易改变。 光老化：是长期暴露在紫外线下引起的。主要表现为皮肤皱纹、松弛、粗糙、黄或灰黄色、毛细血管扩张、色素斑形成等。可以通过改变外因来延缓光老化，比如合理膳食、均衡营养、防晒等。 图片来源：123RF 怎么吃可以抗衰？ 食物是我们生命的基础，饮食是人体获取生长和维持所需营养素的主要途径；而营养失衡和不良饮食习惯是皮肤老化的重要原因。整体营养水平和饮食习惯是皮肤健康和衰老的基础。 01 整体营养状态 水是身体的重要组成部分，有助于维持身体的平衡和组织功能。体内缺水会导致组织脱水和功能障碍（如衰老和炎症）。皮肤也不例外，嘴唇和四肢的皮肤外观是身体水分状况的直接反映。研究表明，每天喝2升以上的水会显著影响皮肤生理，促进皮肤表面和深层的水合作用。 蛋白质是人体组织和器官的重要组成部分。体内所有组织细胞都在不断更新，只有摄入足够的蛋白质才能维持正常的组织更新和修复，而皮肤的更新周期一般被认为是28天。 18~64岁成人蛋白质的推荐摄入量：男性65克/天：成人女性55克/天。其中，研究发现，胶原蛋白肽可以用来缓解皮肤老化，同时抑制炎症的产生。胶原蛋白肽也是食源性抗氧化剂，主要来自动物的皮肤、骨骼、肌腱、肌肉等组织。 尽管体内的微量营养素含量较少（小于体重的0.01-0.005%），但其具有很强的作用。比如，铜能够参与细胞外基质的形成、皮肤蛋白质的合成和稳定以及血管生成。临床研究表明，铜有助于改善皮肤弹性，减少面部细纹和皱纹，促进伤口愈合。铁缺乏会降低皮肤的抗氧化能力，导致衰老。 02 饮食习惯 饮食不平衡或不完全会导致疾病和衰老。此外，饮食习惯也会影响皮肤健康，饮食习惯受地域、历史、文化等多种因素的影响。 戒烟戒酒可以延缓面部皮肤的老化 吸烟会改变皮肤角质层厚度并加速皮肤色素沉着。研究发现，吸烟时间越长，角质层的厚度就越厚、色素沉着就越多。也有研究显示，吸烟与面部皮肤老化有关。 酒精代谢产生的酒精和丙酮会促进皮肤角质细胞的增殖，从而增强皮肤的通透性，破坏其屏障功能；还会影响皮肤的脂质成分，导致皮肤色素沉着增加。 低糖适脂饮食会减慢皮肤老化 脂肪是皮肤的重要组成部分，与皮肤表皮屏障功能、膜结构、内环境平衡、损伤修复等密切相关。皮肤老化伴随着脂肪含量的减少，主要是由于皮肤内细胞合成和分泌脂肪的能力下降。 饮食中的多不饱和脂肪酸作为人体的皮肤屏障发挥着重要的作用，在预防和治疗皮肤炎症方面也有一定的作用。膳食脂肪摄入量与机体和皮肤组织的脂质成分密切相关，必需脂肪酸摄入不足或脂肪代谢异常也会导致严重的皮肤病。 一般来说，高脂肪饮食会通过促进皮肤氧化应激和炎症反应、减少蛋白质合成来延缓皮肤愈合，还可能导致皮肤形态变化和基质重塑受损，从而导致皮肤老化。《中国居民膳食营养素参考摄入量》中指出：18岁以上成人总体脂肪摄入量为20克～30克。 除了整体饮食中的脂肪酸含量外，脂肪酸的比例也十分重要。除了我们常吃的大豆油、玉米油、花生油等，也可以适当增加其他油脂的摄入。有研究发现，橄榄油和鱼油可缓解皮肤的氧化应激、炎症和老化。 高糖食物，比如烧烤、油炸、烘焙等食物与皮肤老化密切相关，其机制与晚期糖基化终产物堆积有关。此外，高盐、辛辣和极度素食的饮食也被认为对皮肤健康有害。 图片来源：123RF 03 天然抗氧化剂 多酚类 多酚是植物的次生代谢产物，广泛存在于蔬菜、水果、茶叶等植物中。具有明显的抗氧化特性，可以对抗皮肤老化。近年来，茶多酚、姜黄素、黄酮类化合物、水飞蓟素和葡萄白藜芦醇是研究最多的具有抗衰老特性的多酚。 多酚通过其抗氧化和抗炎作用，可减少皮肤的氧化损伤和炎症，主要是通过抑制胶原蛋白降解、增加胶原蛋白合成和抑制炎症，以及炎症涉及的基质金属蛋白酶、细胞因子和信号通路等。 多糖 多糖是由多种单糖脱水缩合而成的高分子碳水化合物，存在于木耳、枸杞、银耳等食物中。 具有抗氧化活性，特别是在缓解皮肤老化方面。研究发现，木耳多糖、枸杞多糖、藻多糖、灵芝多糖和蘑菇多糖可以缓解皮肤老化。从机制上讲，多糖可增强皮肤抗氧化酶活性，去除活性氧，减少氧化损伤。 维生素 许多维生素已经过抗氧化特性测试。比如：B族维生素已被证明主要通过防止皮肤炎症和色素沉着来防止皮肤老化。维生素D可以减少紫外线引起的DNA损伤、炎症和光致癌作用，从而保护皮肤。类视黄醇是已使用的最常见的抗衰老药物，可以治疗和预防皮肤光老化。维生素E和C的组合，可帮助活化维生素E，抑制脂质过氧化、预防皮肤损伤。 整体皮肤老化是一个复杂而漫长的生物过程，受遗传和环境因素的影响，除了饮食外，锻炼也很重要。通过健康的饮食和生活习惯抗衰老是一场持久战，建议我们制定出适合自己的计划，把抗衰老饮食融入生活。   参考资料 [1] Cao, C., Xiao, Z., Wu, Y., & Ge, […]