白发转黑，「返老还童」：抗癌神药PD-1还有抗衰老的神奇作用？

2017年，美国医学会皮肤病杂志上发表了一个PD-1抑制剂的奇葩副作用——14位接受PD-1治疗的肺癌患者，出现了不同程度的头发变黑等“返老还童”的现象^[1]。

莫非抗癌神药PD-1还能成为一个抗衰老的秘方？

最近，PD-1让头发变黑的原因解开了，它还真是具有抗衰老的作用。东京大学的Makoto Nakanishi等人就发现，PD-1阻断可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞，减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症^[2]。或许，PD-1抑制剂真能用来抗衰老。

一位在PD-1治疗后头发变黑的患者

衰老是每个人都要经历的一个过程，随着年龄的增长，人的反应会变慢，力量会下降，癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病的发病率会不断增高。而从生物学角度来看，整个人体衰老的背后是细胞的衰老。

在我们人体中，大多数的组织细胞都是在不断更新的，新的细胞不断通过分裂产生，而老的、受损的细胞逐渐被替换掉。但是人体的细胞是有分裂极限的，随着不断地分裂，端粒不断缩短，最终失去有丝分裂能力，进入衰老的状态。另外，细胞基因组受到损伤，或者癌基因被意外激活，也都有可能导致细胞衰老。

衰老的细胞功能衰退，代谢低下，分裂停止，但却能抵抗凋亡，成为不死不灭的僵尸细胞。如果仅是这样倒也罢了，更关键的是衰老的细胞会形成一种特殊的衰老相关分泌表型（SASP），不断向周围组织中分泌炎性蛋白，引起组织炎症，损伤周围组织。

衰老细胞会分泌多种炎性物质，造成周围组织损伤

SASP造成的组织损伤，是很多老年病的重要原因。

就拿癌症来说，虽然衰老细胞自己失去了分裂能力，不会癌变，但它周围受SASP影响的健康细胞癌变几率会大幅上升。心血管疾病、中风、痴呆、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病等许多老年病，也都被发现和SASP有关^[3]。

衰老细胞的危害这么大，自然有科学家去研究怎么清除衰老细胞。其中最有名的一个当属梅奥诊所研发的Senolytic。在小鼠试验中，Senolytic可以预防、缓解或推迟癌症、痴呆、心血管疾病、代谢疾病等40多种年龄相关疾病^[4]，效果十分神奇。

Senolytic是通过外来药物清除衰老细胞，而我们人体内也有一套自己的清除衰老细胞的途径，那就是免疫系统。研究显示，T细胞、NK细胞等多种免疫细胞，都会参与衰老细胞的清除^[5,6]。那作用于免疫系统的PD-1抑制剂也有可能影响衰老细胞的清除。

衰老细胞中PD-L1表达增加

事实也确是如此，Nakanishi等人发现，在衰老细胞上，PD-L1分子的表达会显著增加，帮助衰老细胞逃避免疫监视，就像癌细胞一样。随着年龄增加，其它衰老细胞不断被免疫系统清除，而PD-L1阳性的衰老细胞会在身体中积累起来。

而且，PD-L1阳性的衰老细胞危害还特别大。本来衰老细胞SASP引起的局部炎症，会把免疫细胞引到衰老细胞周边，清除掉衰老细胞。衰老细胞被清除后，SASP引起的局部炎症自然也就消失了。

但PD-L1阳性的衰老细胞，在通过SASP引起局部炎症的同时，自己还不会被引来的免疫细胞清除，造成更为持久和严重的炎症损伤。

那使用PD-1抑制剂是不是可以破坏PD-L1阳性衰老细胞的免疫逃避策略，达成抗衰老的效果？

研究人员尝试给衰老的小鼠使用PD-1抑制剂进行治疗，结果显示小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而且，小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。

PD-1治疗改善了老年小鼠的肺泡容积率

不过就目前而言，免疫系统清除衰老细胞的过程尚不完全清楚，其中还可能涉及抗原提呈细胞等调节性免疫细胞的作用，长期使用PD-1也会增加自身免疫病的风险。在PD-1从抗癌进军到抗衰老之前，仍然有很多工作要做。

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参考文献：

[1]. Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, 2017, 153(11): 1162-1165.

[2]. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4

[3]. Baker D J, Childs B G, Durik M, et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J]. Nature, 2016, 530(7589): 184-189.

[4]. Kirkland J L, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation[J]. Journal of internal medicine, 2020, 288(5): 518-536.

[5]. Kang T W. Yevsa T[J]. Woller N, et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature, 2011, 479: 547-551.

[6]. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins R A, et al. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis[J]. Cell, 2008, 134(4): 657-667.