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拉帕替尼

同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

同一靶点,双靶向药联合:生存期翻倍

有时候,一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变;尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友,这种情况非常常见。比如,同时有EGFR突变和HER2扩增,同时有ALK重排和BRAF突变,同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么,这种情况下,或许把针对这些靶点的靶向药联合使用,效果会更好一些。道理很简单,这座土匪窝,有两三个带头的匪首,那应该想办法,把这两三个带头大哥一起干掉;否则,只干掉其中一个,其他的人又顶上来,继续为非作歹。 此外,针对同一个驱动基因突变,有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意:靶向EGFR突变的靶向药,第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠,但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的,只是不同厂家生产的类似药物,这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药,有两大类:一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体,作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分,常用的有赫赛汀(曲妥珠单抗)、帕妥珠单抗等;另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂,作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分,常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点,同一个驱动基因,有两类靶向药,那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用,或许也能提高疗效。 近期,JCO杂志发布了一项有趣的临床试验,同时检验了上述两个理论,得出了不错的试验结果。这个临床试验,招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌,对应的“靶向药“,其实就是内分泌治疗,比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦,统称芳香化酶抑制剂(AI)。而对付HER2扩增的靶向药,上文已经提及,有大分子单抗,有小分子抑制剂。 因此,这个临床试验,把病人分成3组:赫赛汀+拉帕替尼+AI,赫赛汀+AI,拉帕替尼+AI。355名患者入组,第一组120人,第二组117人,第三组118人。结果显示:相比于第二组,第一组的无疾病进展生存时间明显延长(11.0个月 vs 5.7个月,几乎翻倍),疾病进展风险下降了38%!第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外,有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组,就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗,三者强强联合! 第一组联合方案主要的副作用是:腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎;绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献: [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824

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国产抗癌药力压进口药:生存期延长2.5倍

国产抗癌药力压进口药:生存期延长2.5倍

  靶向HER2扩增的小分子抑制剂,已经有2个:拉帕替尼、来那替尼等。 其中,应用最广泛的就是由葛兰素史克研制的、进口的拉帕提尼,常用于HER2扩增的、赫赛汀治疗失败的晚期乳腺癌患者(通常和卡培他滨联合使用)。 而来那替尼,今年刚刚被美国FDA批准上市,用于HER2阳性的可手术的乳腺癌患者,在结束1年的赫赛汀巩固治疗以后,再用1年的来那替尼更进一步的维持治疗。来那替尼也是进口药,尚未在国内上市,且来那替尼的腹泻等副作用较为严重。 吡洛替尼是国产的对抗HER2扩增的小分子抑制剂,由江苏恒瑞公司开发。近日,恒瑞公司简单宣布了一项关键的二期临床试验,取得巨大成功的消息。 这是一项入组已经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败,HER2扩增的晚期乳腺癌患者,1:1分组,一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗,一组接受经典的拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示:吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%,拉帕替尼组客观缓解率为57.1%;吡咯替尼组的中位无疾病进展生存期为 18.1 个月,拉帕替尼组的中位无疾病进展生存期为7.0个月——有效率提高了21%,无疾病进展生存时间延长了2.5倍。目前,恒瑞公司已经向国家药监局提交了破格提前上市的申请,如果成功,有望有条件提前上市。 目前,关于这项临床试验的具体数据,尚未公布。但是关于吡洛替尼这个药物的一期临床试验数据,今年5月已经发表在国际顶尖肿瘤学杂志JCO上。 一期临床试验一共入组了38位HER2扩增的晚期乳腺癌患者。吡洛替尼最大的耐受剂量是400mg,主要的副作用也是腹泻。常见的副作用为:腹泻、恶心、口腔溃疡、呼吸困难、白细胞降低等。一般都是轻微的1-2级不良反应,2例患者接受480mg的患者出现了3级的腹泻。而如果剂量设定在不超过400mg,那么腹泻也是轻微的,这一点优于国外已经上市的同类药物——来那替尼。 疗效方面,38位患者中36位患者疗效可评价,总体的有效率为50%,临床获益率为61.1%。中位无疾病进展生存时间为35.4周。对于那些从未接受过赫赛汀治疗的病人,有效率为83.3%;而赫赛汀治疗耐药的病人,有效率为33.3%。初步的研究提示:外周血ctDNA中携带PIK3CA或TP53基因突变的患者,对吡洛替尼的疗效更好。 随着我国经济社会发展水平的不断提升,以及国家对医药卫生事业的投入加大;最近几年,国内不断涌现出具有一定研发能力的创新型药企,百济、恒瑞、信达、君实、贝达等是其中杰出的代表。期待这些国内的肿瘤药研发企业,也能再接再厉,创制出更多适合中国人的抗癌药,造福更多国内外的患者。   参考文献: [1]Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. [2]Discovery and development of pyrotinib: A novel […]

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脉冲疗法:肿瘤脑膜转移新思路

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新年正能量:脉冲疗法第二弹!

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乳腺癌明星分子Her-2靶向药物大PK

乳腺癌明星分子Her-2靶向药物大PK

肿瘤的靶向治疗是一个很神奇的发现和治疗方法。简单的说,它就是先研究肿瘤细胞特有的一些特征,比如跟正常细胞比,某个蛋白在肿瘤里面表达很高或者某个蛋白有突变,这些蛋白就是靶点;然后开发出某些能与这些靶点特异结合的药物,这样患者吃了这些药物这些药物就会特异性的作用于肿瘤细胞,然后杀死肿瘤细胞而不是正常细胞。

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