接种疫苗

还记得这两个病例吗： 2021年初，一位霍奇金淋巴瘤患者在感染新冠病毒后，全身肿瘤离奇消失（不可思议：得了新冠肺炎，肿瘤却消失了？）。 两个月后，类似的事情又发生在一位肺癌患者身上（新冠肺炎真能“治愈”癌症？这样的案例再次发生了）。 当时就有不少癌友留言询问，接种新冠疫苗能否起到相同作用。现在有答案了，确实可以。 去年年底，山西白求恩医院、广州中山医院等机构的研究人员，分析了在全国23家医院接受PD-1治疗的1537名鼻咽癌患者，发现其中接种过科兴疫苗的人PD-1治疗的有效率更高，客观缓解率达到了50.9%，而未接种过新冠疫苗的患者的客观缓解率只有38.8%，足足提高了12个百分点[1]。 100年前，美国医生William Coley尝试使用包含多种灭活致病菌的“Coley毒素”治疗癌症，开启了肿瘤免疫治疗的历史。 100年后，我们有了更为安全的PD-1抑制剂等免疫治疗药物，不必使用危险的“Coley毒素”，但依然有一个问题困扰着医学界：病原体感染、疫苗接种等免疫活动，是否会影响肿瘤的免疫治疗？ 尤其是疫情之下，几乎每个人都要接种新冠疫苗，更让人担心疫苗接种是否会影响肿瘤免疫治疗的效果？疫苗对免疫系统的额外刺激，又是否会带来更多的免疫毒性？ 为此，山西白求恩医院和广州中山医院的研究人员对接受PD-1治疗的鼻咽癌患者进行了分析。 研究共纳入了1537名复发转移性鼻咽癌患者，在复发或转移后一线使用PD-1治疗，大多数患者还同时接受了化疗。这些患者中，有373人接种过科兴疫苗，1164人未接种任何新冠疫苗。 研究显示，接种过疫苗的患者，PD-1治疗的有效率明显更高，客观缓解率和疾病控制率分别达到了50.9%和80.2%。相比之下，未接种过疫苗的患者的客观缓解率和疾病控制率分别只有38.8%和74.7%。 但同时，接种过疫苗的患者在PD-1治疗中发生免疫相关不良事件（irAE）的几率也更高，73.6%的患者都出现了轻度的irAE，而未接种过疫苗的患者中轻度irAE的发生率只有60.1%。不过在严重irAE的发生率上，两组患者间并没有显著差异。 论文通讯作者梅齐教授表示：“我们假设接种疫苗会激活某些免疫细胞，然后这些细胞会攻击肿瘤。我们现在将进一步研究这个假设。” 而在其它癌症中，接种新冠疫苗是否也能增强PD-1的疗效？希望能有研究给出答案。 参考文献： [1]. Hua Y J, Liu Y L, Wen K, et al. Potentially improved response of COVID-19 vaccinated nasopharyngeal cancer patients to combination therapy with anti-PD-1 blockade and chemotherapy[J]. Annals of Oncology, 2022.  

疫苗被称为人类医学最伟大的发明。凭借着疫苗，人类已经战胜了天花，控制了麻疹、脊灰等诸多传染病。疫情之中，新冠疫苗也为降低重症率，减少死亡出了一份力。甚至于面对癌症，也已经有了一些治疗性疫苗投入临床使用。   不过，要想最大化疫苗的接种效果，还有不少需要注意的地方，比如接种的时间。无论是用来预防传染病还是治疗癌症，同一种疫苗在上午接种和在下午接种，就可能造成截然不同的反应。 新冠灭活疫苗：上午接种效果近翻倍 2021年初，新冠灭活疫苗刚刚研发成功的时候，国内的医护人员作为重点人群第一批接种了疫苗。当时，广州中山大学第一附属医院就对在上午和下午接种疫苗的医护人员，接种疫苗的免疫效果进行了分析。 研究共纳入了63名医护人员，其中33人在上午9:00~11:00接种疫苗，30人在下午15:00~17:00接种疫苗。研究中所用的疫苗种类是国药的灭活疫苗，两剂次疫苗分别在第0天和第28天接种。 两针疫苗接种完成后，医护人员的血清中的中和抗体水平都显著升高。第56天时，中位血清中和抗体水平达到了24.5 AU/mL，其中上午组为34.70 AU/mL，而下午组只有19.35 AU/mL，上午组接近下午组的两倍。 而且，上午组疫苗接种诱发的B细胞反应、Thf细胞反应也更为强烈，产生的记忆细胞也更多。流式细胞分析显示，上午组外周血中的的刺突蛋白特异性记忆B细胞和RBD特异性记忆B细胞百分比，分别是下午组的3.3倍和1.6倍。 在上午或下午接种疫苗后的抗体水平变化 流感疫苗：部分毒株上午好，部分毒株无差异 流感疫苗也是每年冬春需要接种的一种疫苗，它的效果同样和接种的时间有关。英国伯明翰大学的Anna C. Phillips曾经对2011~2013年间，276名接种流感疫苗的65岁以上老年人进行过分析，其中141人在上午9:00~11:00接种疫苗，135人在下午15:00~17:00接种疫苗。 因为这三年流行的流感毒株不同，2011、2012和2013的流感疫苗也有些区别，但均含有一种甲型H1N1毒株、一种甲型H3N2毒株和一种乙型流感毒株。 接种时间对甲型H1N1毒株的免疫效果滴度影响最大，上午接种和下午接种的抗体滴度平均相差了293.3。乙型流感的抗体滴度也相差了15.89，而甲型H3N2的抗体滴度与上午接种还是下午接种没有显著关系。 甲型H1N1流感的抗体滴度受接种时间的影响最大 癌症疫苗：昼夜节律也有影响 癌症疫苗是一类新型的免疫疗法，通过疫苗帮助免疫系统识别癌细胞来杀伤肿瘤。不久前，日内瓦大学的Christoph Scheiermann等人发现，癌症疫苗的疗效同样会受到昼夜节律的影响[3]。 他们先是发现，在下午到晚上（ZT 9~ZT 13）期间给小鼠接种肿瘤的话，肿瘤生长速度会明显变慢。而深夜（ZT 21）接种则明显形成更大的肿瘤。研究人员猜测，这是小鼠免疫系统昼夜节律造成的。 随后，研究人员测试了在不同时间点使用癌症疫苗治疗小鼠肿瘤的效果。结果显示，下午（ZT 9）时接种疫苗的效果要明显优于深夜（ZT 21），肿瘤体积缩小更为明显，肿瘤中呈递抗原的DC细胞，以及CD4+T细胞和CD8+T细胞也更多。 研究人员还回顾性分析了10名接受癌症疫苗治疗的恶性黑色素瘤患者的数据。人类患者的情况与小鼠相反，相比于下午接种，上午接种疫苗的患者反应更为强烈，血液中肿瘤特异性CD8+T细胞的数量更多。毕竟小鼠和人类的昼夜节律是相反的。   癌症患者中，上午使用癌症疫苗能产生更多的肿瘤特异性T细胞 除了疫苗以外，化疗、PD-(L)1抑制剂、降压药等许多其它药物的疗效也都会受到昼夜节律的影响。如果将来能充分掌握人体的昼夜节律，让每位患者都在最佳的时间点接受治疗，将会达到事半功倍的效果。     参考文献： [1]. Zhang H, Liu Y, Liu D, et al. Time of day influences immune response to an inactivated vaccine […]