新抗原疫苗

您好，癌症疫苗，了解一下？ 疫苗的发明在人类发展史上具有里程碑意义。通过疫苗的接种，曾经让人类束手无策的天花、脊髓灰质炎被全面扼杀，破伤风、麻疹等传染病也得到了有效的控制。疫苗已经成为人类对抗和控制疾病的有效武器。 疫苗的研究发展到今天，已经不再局限于疾病预防。疫苗也可以应用于治疗，通过诱导患者体内特异性免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果。治疗性疫苗已成为实现肿瘤精准医疗的热门研究方向。 免疫系统的T细胞能够杀伤肿瘤细胞，为了刺激放大T细胞的作用，研究人员探索研究个性化抗原疫苗，注射后刺激人体产生对肿瘤的强大T细胞反应。早在四年前，美国Dana-Farber癌症研究所的研究团队已经在《Nature》上发表了关于个性化新抗原疫苗用于黑色素瘤患者的小型临床研究，并取得了良好的效果。  图1 个性化新抗原疫苗：NeoVax 这种新抗原疫苗名为NeoVax，由Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu领导研发。NeoVax之所以被称为个性化疫苗是因为它能够靶向肿瘤细胞表面的特定蛋白，也称为新抗原。新抗原是指能够特异性存在于肿瘤细胞中但不存在于正常细胞上的蛋白质，使正常细胞可免受攻击。 NeoVax疫苗通过触发免疫反应，促进特异性的T细胞的增殖。同时，与PD-1抗体联用还可以进一步促进特异性T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2021年1月21日，国际顶级癌症期刊《Nature medicine》发布了这项黑色素瘤患者接受个性化癌症疫苗NeoVax的长期临床病例，证实由NeoVax疫苗引发的强大而有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年！ 图2 实现突破：四年强效持久抗癌 这项研究入组了8名晚期黑色素瘤患者，在手术切除病灶后，具有很高的复发风险。他们在术后18周接受了NeoVax个性化疫苗治疗。为了评价这种疫苗的长期效果，研究人员追踪了这8位患者的临床结局和循环免疫反应。 在NeoVax治疗后四年（中位数）时间里，所有病人仍存活，并且其中6个没有肿瘤进展的迹象。另外2名已经扩散到肺部的患者，疫苗接种后出现复发。之后，他们接受派姆单抗进行治疗，经治疗后病灶完全消失，并且没有任何复发的迹象。 图3 同时研究观察到，接种疫苗出现的新抗原特异性T细胞反应能够长期持续存在。 这些记忆性T细胞不仅“记住”了其最初的目标表位，而且还扩展了其功能范围，从而可以识别其他与黑色素瘤相关的表位，起到更强更持久的抗癌效果。 正如Catherine J. Wu博士所说：“这些发现表明，个体新抗原疫苗可以刺激黑色素瘤患者产生持久的免疫应答。最初的靶向免疫反应在过去的几年里已经扩大，可为患者提供持续的疾病保护”。 也就是说，NeoVax个性化疫苗不仅实现了4年强效持久控癌，其诱导的抗肿瘤活性还能够进一步扩展，拓宽黑素瘤患者的肿瘤特异性免疫细胞毒性谱。 个性化疫苗，进行多癌种探索 对于癌症治疗疫苗的研究已经几十年了，之所以没有达到期望的效果，研究人员总结了两个原因。第一是肿瘤细胞的异质性。由于肿瘤细胞存在性状差异，单一靶点的药物很难对癌症进行全面攻击。第二是免疫耐受。 既往的疫苗一般是用与正常细胞上的抗原相似的肿瘤抗原制成，身体产生较弱的免疫应答，从而避免损害正常细胞，被称为免疫耐受的过程，但效果自然欠佳。 而NeoVax个性化疫苗完美地解决了这两个棘手的问题。 首先，NeoVax，含有许多不同肿瘤的新抗原，利用免疫系统的自然能力来检测和攻击目标抗原，减少耐药性的发生。 其次，新抗原疫苗是针对每个患者定制的，使用由患者癌症独特的突变产生的抗原，并且仅存在于癌细胞上，靶向肿瘤疫苗能够产生一种只攻击癌细胞的免疫反应，绕过自然免疫耐受过程。 很少出现“脱靶”效应，副作用只有流感样症状，疲劳，和皮疹等轻微不良反应。 目前，NeoVax疫苗通过与PD-1抗体联用，已经进行了黑色素瘤、肺癌、肾癌、脑瘤等多种癌症的探索。如：NeoVax疫苗应用于脑瘤的Ⅰb期研究显示：中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月。“这是第一次证明疫苗可以产生针对肿瘤的免疫细胞，可以从血液流入胶质母细胞瘤中。” 由于血脑屏障的存在，免疫细胞进入脑组织比较困难，因此，胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤。NeoVax疫苗突破了这个难题，通过刺激对胶质母细胞瘤的反应，免疫T细胞到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，从而显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期。 目前此项应用仅处于临床试验阶段，期待更多的临床数据公布。 小结 癌症治疗疫苗的研究在不断发展，肿瘤新抗原的个性化治疗即将到来。NeoVax疫苗实现4年强效持久控癌展示出个性化癌症疫苗的巨大潜力。 这是一个美好的开始，未来NeoVax、mRNA疫苗、DC细胞等将进行更为广泛的探索。肿瘤新抗原疫苗与免疫检验点抗体等的联合，也充满无限的可能性。期待个体化疫苗早日应用于各类癌症，创造更多的奇迹。 参考文献 [1]Zhuting Hu, et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with […]