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新辅助化疗

乳腺癌化疗33问,看完你就知道该不该化疗

乳腺癌化疗33问,看完你就知道该不该化疗

1. 什么叫化疗?   化疗是化学药物治疗的简称,是指用化学合成药物治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要方法之一。化疗是一种“以毒攻毒”的全身治疗方法。这类药物主要基于肿瘤细胞较正常细胞增殖更快的特点,通过直接破坏肿瘤细胞的结构或阻断细胞增殖过程中所需的物质来达到杀伤肿瘤细胞的目的。因此,化疗对正常细胞和机体免疫功能等也有一定程度的损伤,可导致机体出现不良反应。   2. 什么是新辅助化疗?   新辅助化疗是指在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的全身化疗,目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移癌细胞,以利于后续的手术、放疗等治疗。   对于早期肿瘤患者通常可以通过局部治疗方法治愈,不需要做新辅助化疗。而对于晚期肿瘤患者由于失去了根治肿瘤的机会,通常也不采用新辅助化疗的方法。   新辅助化疗通常是用于某些局部晚期肿瘤患者,希望通过先做化疗使肿瘤缩小,再通过手术或放疗等方法治愈肿瘤。卵巢癌、骨及软组织肉瘤、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等都有成功的例子。有些乳腺癌患者希望接受保留乳房的手术,但肿瘤又较大,不适合直接施行该手术。此时,可通过新辅助化疗使肿瘤缩小,再施行保留乳房手术。但新辅助化疗也有风险,有少数患者接受新辅助化疗的效果不好,使病变增大或患者体质下降,也可能失去根治肿瘤的机会。   3. 新辅助化疗后患者什么时候可以接受手术治疗?   对接受新辅助化疗后的患者需要进行影像学的一系列检查,重新评估是否能进行手术治疗。如果外科医生认为有手术可能性,需待患者血象恢复正常后接受手术治疗,通常是在新辅助化疗结束后的第3-4周。如果是采用抗血管生成的新辅助靶向治疗(如使用贝伐珠单抗),通常需要在停止靶向治疗后至少6周才能进行手术治疗,目的是减少手术中出血,避免术后伤口不愈合。   4. 什么是术后辅助化疗?   有些肿瘤患者即使接受了根治性切除手术,甚至是扩大切除手术,术后仍有可能出现肿瘤复发或转移,目前研究认为,这部分患者在原发肿瘤未治疗前就已有瘤细胞播散于全身,其中大多数瘤细胞被机体免疫系统所消灭,但仍有少数瘤细胞残留体内,在一定环境下重新生长,成为复发根源。   因此,在手术或放疗消除局部病灶后,若配合全身化疗,就有可能消灭体内残存的肿瘤细胞。这种在根治性手术后进行的化疗称辅助化疗。目的是杀灭看不见的微转移病灶,减少复发或转移,延长生存期。是否需要进行辅助化疗主要根据原发肿瘤的大小、淋巴结是否转移,以及是否存在复发或转移的高危因素(如分化差,有脉管瘤栓等)来决定。不同类型肿瘤的标准不尽相同,部分患者辅助化疗后还可能需要放疗。 5. 手术多长时间开始进行化疗比较合适?   术后化疗的时间主要取决于患者手术后恢复的快慢,通常在手术后4周之内进行化疗比较合适。     6. 都说化疗很伤身体,可以不做化疗吗?   必要的术后辅助化疗能够减少复发或转移,提高治愈率。虽然有毒性反应,但总体是利大于弊的。对于大多数肿瘤而言,目前尚没有能够代替辅助化疗的方法。如果医生建议进行术后辅助化疗,最好是认真考虑医生的建议。患者决定前应充分了解辅助化疗可能带来的效果。   7. 为什么有的人化疗效果很好,有的人就不好呢?   化疗的效果主要与肿瘤对药物的敏感性有关。是否有效主要取决于肿瘤的特点以及个体间的差异,例如,同样是肺癌,小细胞肺癌化疗的效果很好,相比之下,非小细胞肺癌化疗的效果就不理想。即使同样是肺癌,用了同一种药,有的患者特别有效,有的却无效。这些均是患者个体间的差异造成的,乳腺癌患者间也存在类似差异。   8. 如果化疗效果不好,该怎么办?   化疗效果不好的时候,最好与主治医生沟通,分析治疗无效的可能原因。对于乳腺癌患者来说,即使采用目前最有效的方案,仍有一部分患者无效。由于影响化疗疗效的因素很多,对某一个特定的患者而言,目前又没有特别有效的方法提前预知哪些化疗方案有效,哪些没效,只能通过化疗才知道疗效如何。当然,化疗也不是完全盲目的,有经验的医师会根据患者肿瘤的各种特点,选择一个最合适的化疗方案。   9. 应该如何选择进口药物和国产药物?   进口药物和国产药物都是经过国家药监局审批的正规药物,只要是同一种药物,其成分相同,理论上起的作用也是相同的。但进口药物和国产药物在制作工艺上多少会有区别,在仿制药品用于临床前有关部门会比较国产药物与进口药物的疗效与不良反应,一般来讲不会有很大差别,否则就不会被批准在国内使用,但我们经常会在临床中发现患者或家属给予进口药物特别的含义。究竟怎么选药,患者有很大的发言权,就像国产电视和进口电视一样,患者主要根据自己经济状况或其他因素来选择。   10. 什么是一线化疗?什么是二线化疗?   第一次化疗时采用的化疗方案称一线化疗,这个化疗方案往往是经过长时间的临床研究显示对大多数患者疗效最好,且可以重复的治疗方法,不良反应相对能接受,价格也能够接受的性价比最高的化疗方案。但没有一个药物或治疗方法是永远有效的,几个周期一线化疗后如果无效了就不能再用这个治疗方案,如果不换就不符合逻辑了,再换的另一种化疗方案称二线化疗。多数情况下,一线化疗的效果要好于二线化疗。 […]

半夏
局部晚期胃癌需要术前新辅助化疗,介绍最有效的三药联合方案之一:DOS

局部晚期胃癌需要术前新辅助化疗,介绍最有效的三药联合方案之一:DOS

针对局部晚期胃癌(非dmmr胃癌),先选择术前化疗很重要,经证实合适的术前化疗可以增加手术的根治切除率,并减少转移复发;同时,糟糕的术前化疗方案反而导致无效甚至患者死亡率升高。合适的方案一般来说是双药及三药联合方案,基本都至少包含有铂类及5-Fu类,才能达到最好的疗效。 今天介绍的是韩国的一项III期临床研究:PRODIGY,研究发现:针对局部晚期胃癌先给予三药联合DOS(多西紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥)术前化疗,然后再进行根治性手术,比直接手术+术后化疗效果更好。 对应的文献标题如下:                                             为增加可读性,重要的数据资料以图片形式附在文末,以下只写这个研究的简单结论: 1.  一共有484例局部晚期患者(T2、3/N+或是T4/N(任何情况))按照1:1的比例入组,CSC组(术前化疗组)先接受DOS方案化疗后手术:方案为多西紫杉醇(多西他赛)50mg/m2 d1、奥沙利铂100mg/m2 d1,替吉奥80mg/m2 d-14, 3周重复,共3周期。SC组(术后化疗组)先进行手术,后续再替吉奥化疗。 2. 从远期生存看,CSC组的3年无病生存率是66.3%,而手术组为60.2%。说明术前DOS化疗组的患者治愈机会更大。 3. CSC组一共有90%的患者的患者完成了3周期术前化疗,233例(97.9%)的患者没有进展,2.1%的患者出现了进展。(点评:这说明该方案的可靠性很高,至少绝大部分患者化疗后不会出现肿瘤恶化而导致无法手术切除)。 4.  治疗最严重的的3级以上的不良反应是中性粒细胞减少(12.6%),发热性中性粒细胞减少(9.2%),腹泻(5%)。2例患者出现治疗相关性死亡(0.8%)。点评:如果能避免2例治疗相关性死亡,那么CSC组的生存数据会更好。 5.  在CSC组,胃癌手术的根治切除率(R0)达到96.4%,而先手术组的R0切除率仅仅只有85.8%.。点评:说明先进行DOS新辅助化疗,再进行手术,能够切干净的把握显著增加,减少了无效的手术比例。 6.  CSC组患者手术中平均清扫的淋巴结为44.2枚,SC组平均清扫的淋巴结更多,达到50.8枚。 (点评说明:胃癌目前的标准手术为D2术式,要求的最低淋巴结清扫个数是最少16枚,推荐的是清扫30枚以上。而在这个试验可以看出,直接进行胃癌手术清扫的淋巴结要达到50枚以上,才能达到平均值。所以,希望外科手术做的越来越好,D2术式越来越标准和清扫淋巴结越来越多,胃癌患者才更有生存的希望。另外,之前提到过的一个理念,手术的水平相对越差的区域的患者术前新辅助化疗越能获益。所以,在我国其实绝大部分的局部晚期胃癌可以先考虑术前新辅助化疗,因为获益更多,治愈的把握更大,当然前提是选择合适的方案。) 7、 10.4%的进行DOS术前新辅助化疗的患者达到了病理CR(完全缓解),意思是切完后手术标本没有任何胃癌细胞残留,这类病人通常预后良好,显著从新辅助化疗获益。 最后,在此基础上补充一些我个人观点: 1.  该三药联合方案的疾病控制率非常高,但仍存在风险,主要是严重的中性粒细胞下降合并发热,有很小的概率导致死亡。年龄越大、体力状态越差,死亡风险越高。如果筛选年龄65岁及以下,体力状况评分不错的患者,那么死亡的风险会降到最低。 2.  在以前的文献可以得出,MSI-H胃癌的术前新辅助化疗患者的有效率很低,先化疗反而生存期受损,因此不建议进行。同时胃的印戒细胞癌化疗有效率也不高,推测很难从术前新辅助化疗获益。因此如果在诊断局部晚期胃癌之后,排除了MSI-H胃癌和印戒细胞癌,那么使用DOS化疗方案的把握要更大。 3. 该方案中多西紫杉醇和替吉奥可以报销,奥沙利铂自费,但国产奥沙利铂估计也就花费600元人民币,比以前下降很多,因此,患者的经济负担也相对较小。 结论:如果一位65岁以下的体力状况不错的患者,诊断为局部晚期胃癌,同时排除了MSI-H和印戒细胞癌,那么采用DOS方案化疗是非常好的选择之一,能够达到治愈的可能性最高。此外,如果要了解一位胃癌外科医生的水平,既往每次手术清扫的淋巴结数目是重要的参考标准之一。 附图:韩国的一项III期临床研究—PRODIGY相关的重要数据资料  

半夏
从“肉瘤”瞥一眼人生

从“肉瘤”瞥一眼人生

“痛苦、失落、恐惧、希望”并不能概括主客观环境带给每个人的情感动态

小D
未来,谁将坐上食管癌新辅助治疗的“头号交椅”?

未来,谁将坐上食管癌新辅助治疗的“头号交椅”?

食管癌是我国发病率和死亡率居前三位的肿瘤之一,在确诊时有1/3属于局部晚期,手术切除具有一定的难度,而非手术治疗的疗效极差,需要行综合治疗,术前新辅助治疗是目前的研究热点。术前的新辅助治疗可以:① 缩小病灶,降低手术难度,提高R0切除率;② 消灭早期的亚临床灶和微转移灶;③ 在术前良好的血运和氧供情况下,放化疗的敏感性更佳;④ 在有实体瘤的情况下,可进行个体化的放化疗敏感性评估。 目前新辅助治疗的模式,主要有术前放疗、术前化疗和术前放化疗。 新辅助放疗 上述三者中,新辅助放疗是开展最早的一项综合治疗模式。初期有一系列小样本的随机对照研究认为,新辅助放疗能够提高R0切除率,但不能显著改善生存。2005年考克兰图书馆进行的荟萃分析纳入了5项随机对照研究,显示新辅助放疗组的生存率在数值上高于单独手术组,但是P值在临界差异点(P=0.06)。然而纵观上述研究,一方面是样本量有限,另一方面所有的研究几乎都在1981年到1992年之间,放疗技术以二维常规技术为主,不足以体现放疗的优势。 中国医学科学院肿瘤医院放疗科和胸外科在上世纪70年代末率先开展了食管癌术前放疗联合手术对比单独手术的随机对照研究,自1989年起结果陆续发表在美国放疗学会会刊等杂志上。研究共入组418例患者,结果显示术前放疗组和单独手术组的5年生存率为42.8%对33.1%(P=0.02),而术后的吻合口瘘发生率和术后死亡率在两组均无显著差异。美国学者发表的基于SEER数据库1033例患者的分析结果也表明,相对于单独手术,术前放疗显著提高了局部晚期食管癌患者的5年生存率(34%对23%,P<0.0001)。 截至目前,有部分前瞻性的随机对照研究及大样本的数据分析认为术前放疗能够改善局部晚期食管癌患者的生存,虽结论尚未达成完全一致,但绝大多数研究均认为术前放疗可以提高食管癌的R0切除率。因此在上世纪90年代到本世纪初,术前放疗加手术一直是局部晚期食管癌的首选治疗手段之一。如前所述,生存未能提高的原因不能除外研究所处时代的技术限制。本世纪初,在放疗技术有了飞跃性革新的同时,研究者的目光也已经转向了更有效的术前新辅助放化疗,故而调强放疗等新技术下的术前新辅助放疗研究并不多。在现行的调强适形放疗占主导地位的今天,鉴于新辅助放疗有一定的理论和实践基础,若患者不能耐受术前同步放化疗,术前放疗仍不失为一种安全和疗效兼顾的理想选择。 新辅助化疗 食管癌的新辅助化疗是目前的研究热点之一,特别是在日本,近年来开展了大量的相关研究。早期应用的方案以铂类和氟尿嘧啶为主,有效率约40%~58%,病理完全缓解(pCR)率为2.5%~5%,近年来的研究则多加入了紫杉类药物,在有效率和pCR率上也有一定的提高。 目前已经报道的随机对照研究 RTOG8911研究入组433例食管癌患者,整体并未得到一个阳性的结果;亚组分析显示术前化疗后有效的病例,其生存较其他病例有显著提高。 OEO2研究是目前样本量最大的前瞻性研究,在对802例食管癌进行分析后发现,尽管术前化疗对手术全切与否无明显的影响,但显著提升了3年生存率和无病生存(DFS)率(20.3%对17.4%,12%对9%)。 FFCD研究则显示,入组的224例患者中,术前化疗组在完全切除率、5年生存率和5年DFS率方面均有显著获益(全切率:87%对74%,P=0.004;5年生存率:23.9%对14.4%,P=0.02;5年DFS率:22.1%对12.6%,P=0.02)。 香港一项纳入147例患者的随机研究表明,术前化疗组较单独手术组的中位生存期未见明显提高(16.8个月对13.0个月),但对于化疗有效的病例,生存期显著高于单独手术组(42.2个月对13.0个月,P=0.003)。 2011年发表在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)的一项荟萃分析显示,单独手术组和术前化疗组患者的生存风险比(HR)为0.87(P=0.005),亚组分析显示术前化疗未能提高鳞癌患者的生存(P=0.18),但提高了腺癌患者生存(P=0.01)。同样,2015年考克兰图书馆纳入13项研究、共2362例食管癌病例的大型荟萃分析结果与FFCD研究一致,即术前化疗显著提高生存率(P=0.0026)和R0切除率(P=0.0054),而术后并发症(P=0.78)无显著增加。 在术后不良反应方面,所有研究基本趋于一致,即术前化疗未明确增加术后的并发症。参照化疗药物本身的特点,我们也不难想到,术前化疗组的粒细胞减少等血液学副作用有相应的增加,在FFCD研究中,3~4级粒细胞减少发生率为20%。 绝大多数研究和荟萃分析都倾向于术前化疗在不增加手术并发症的前提下,可以提高生存,但在局部复发和R0切除方面仍有一定的争议。需要注意的是,上述绝大多数研究中腺癌占70%左右,且1/2以上的患者为食管下段或食管胃结合部癌,大型的荟萃分析也显示术前化疗选择腺癌患者更适宜。故目前而言,术前化疗应用于腺癌的证据更为明确,而鳞癌方面证据并不十分确凿。新近发表的JCOG9907研究入组临床N阳性的食管鳞癌,术前化疗获得了目前最高的生存率,5年生存率为55%,结果相对比较鼓舞人心,但该研究仅对比了食管癌的术前和术后化疗,未能显示出与其他治疗模式相比的优势。近年来,食管癌的化疗方案也有了比较迅速的进步,相应提升了食管癌的化疗有效率,具有一定的探索和应用前景。 新辅助同步放化疗 术前同步放化疗是目前为止循证证据最多、应用最成熟的新辅助治疗模式。术前行同步放化疗,可以达到局部和远地兼顾、放化疗互相增敏的作用,理论上为最优的综合模式。 目前陆续有样本量各异的数十项随机对照研究,对比术前同步放化疗和单独手术,中位生存期为16~51个月对11~45个月,3年生存率为32%~59%对6%~55.2%(P:0.002~0.69)。绝大多数研究都认为,术前同步放化疗能够提高完全切除率和生存率。 其中具有里程碑式意义的是来自荷兰的CROSS研究,共入组366例患者,术前同步放化疗对比单独手术的R0切除率为92%对69%(P<0.001),pCR率为29%,中位生存期为48.6个月对24.0个月,3年生存率为58%对44%,5年生存率为47%对33%(P=0.003)。亚组分析却显示,术前放化疗在鳞癌患者中有效,在腺癌患者中无获益。并发症方面,术前放化疗组对单独手术组的术后并发症发生率为46%对44%,吻合口瘘发生率为22%对30%,围手术期死亡率为6%对7%,均无显著差异。 另一项有代表性的阴性研究是法国的FFCD研究,共入组169例患者,结果显示术前放化疗组不但不提高R0切除率(93.8%对92.1%,P=0.749),不增加3年生存率(47.5%对53%,P=0.94),反而增加术后的死亡率(11.1%对3.4%,P=0.049)。这项研究同样也给我们带来了一些积极的提示,一方面是术前同步放化疗组的局部复发率明显降低(15.3%对28.9%),另一方面是该研究中,超过一半的患者为Ⅰ~ⅡA期,即分期较早的病例可能不是术前同步放化疗的最佳受益人群。 此外,中山大学肿瘤防治中心牵头开展了一项术前放化疗联合手术的多中心研究,术前放化疗的临床有效率达90.7%,试验组的R0切除率高于对照组(96.0%对85.5%,P=0.015),3年生存率为69.6%对62.4%(P=0.035),也显示了较好的效果。 鉴于各大研究的结果不完全一致,后续也有系列荟萃分析对比了术前同步放化疗和手术的疗效,以期得到更为明确的答案。2003年至今,陆续有6项荟萃分析发表,结果一致认为,术前同步放化疗能够显著提高患者的生存,降低局部复发率,提高R0切除率,不增加手术的风险,且在鳞癌中获益更明显。其中,2011年发表在Lancet Oncol的荟萃分析最具有代表性,结果显示,HR为0.78,P<0.0001,无论是鳞癌还是腺癌,均有显著的差别(P=0.004,P=0.02)。 不同新辅助治疗模式的对比 有关术前化疗和术前同步放化疗,目前的对比研究仅限于小样本的随机对照研究和部分回顾性分析,但也能给我们一定的提示和思索。 随机对照研究 德国一项研究入组119例T3~4期患者,术前同步放化疗组和术前化疗组相比,R0切除率无显著差异(71.5%对69.5%,P>0.05);3年生存率在术前同步放化疗组更高,但两组差异未达到统计学意义(47.4%对27.7%,P=0.07)。 澳大利亚一项纳入75例患者的研究也得到了类似的结果,相对于术前化疗组,术前同步放化疗组的中位生存期和局部复发率略有改善,但未达到统计学差异(32个月对29个月,P=0.83;11%对9%,P=0.39)。 瑞典一项纳入108例患者的研究显示,术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率(87%对74%,P=0.04),但3年生存率在两组未见显著性差异(49%对47%,P=0.77)。 上述研究由于样本量较小,因此具有一定的局限性。目前暂无大样本的随机对照研究发表,仅有一些较大样本的回顾性分析。 回顾性分析 美国康奈尔医学院回顾性分析了261例患者,结果显示,新辅助放化疗组的pCR率高于新辅助化疗组(30%对6%),但两组总生存(OS)差异没有统计学意义,新辅助放化疗组的围手术期死亡率(6%对2%,P=0.06)和术后90天内死亡率(11%对4%,P=0.03)均高于新辅助化疗组。 美国一家研究所对7338例患者进行回顾性分析,结果显示相对于术前化疗,术前同步放化疗显著提高了术后pCR率(17.2%对6.4%,P<0.001),但在整体分析中,术前同步放化疗不是独立预后因素(P=0.12)。 英国一项研究配对了221对分别接受术前同步放化疗和术前化疗的患者,分析发现两组的3年OS率和DFS率均无显著性差异(57.9%对53.4%,P=0.39;52.9%对48.9%,P=0.44)。 有研究者从3项前瞻性研究中选取214例cT3N1M0期患者,对比术前同步放化疗组和术前化疗组的中位生存期和中位DFS期,结果显示术前同步放化疗组在数值上有一定的优势,但差异不显著(39.2个月对31.2个月,P=0.665;26.4个月对16.0个月)。 2011年,Lancet oncol发表的经典荟萃分析同样间接比较了这两者,显示术前同步放化疗组在生存数值上略优于术前化疗组,但是未达到统计学差异(P=0.07)。 总结上述研究可以看到,术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率和pCR率,但是生存获益不明显——尽管在绝大多数研究中,术前同步放化疗均有数值上的优势。仔细分析后不难发现,这些研究在设计上均存在着缺憾,例如,随机对照研究的样本量一般偏小,而大样本研究则非随机对照设计;绝大多数研究同样是以腺癌为主体,且部分研究的放疗剂量明显不足,仅30 Gy,不难想象这些因素也会造成结果的偏倚。 新近发表的一项荟萃分析共统计709例患者,结果显示与术前化疗组相比,术前放化疗组的pCR率(22.1%对3.7%,P<0.001)、R0切除率(89.1%对76.9%,P<0.001)和3年生存率(52%对42%,P=0.006)均较高。其中在腺癌患者,术前放化疗较术前化疗组的生存率无提高,3年OS率为46.3%对41.0%(RR 1.13,P=0.34);但鳞癌患者的3年OS率有显著提高(56.8%对42.8%,RR 1.31,P=0.003)。另一项来自英国的荟萃分析纳入了几乎所有类型的新辅助治疗和辅助治疗,结果显示术前同步放化疗是唯一可以改善生存的治疗方式。 并发症方面,各项研究报道不一,从整体来看,除一项研究认为术前同步放化疗可能增加术后吻合口瘘的发生风险外(23.1%对6.8%,P<0.001),其他所有研究均倾向于术前同步放化疗和术前化疗均未增加手术相关的并发症,但在新辅助和辅助治疗期间,放疗相关的并发症明显增加。 结合上述结果及以往的单组分析对比来看,术前同步放化疗的优势在于:① 循证医学证据较多,多数更为一致;② 整体的pCR率优于术前化疗;③ 能够提高R0切除率;④ 潜在的适用病理类型可能更广泛。而术前化疗的优势在于:① 理论上并发症更轻,无放射性肺炎等严重的并发症;② […]

叮咚
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