普拉替尼

2021年3月，普拉替尼在中国获批上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性晚期非小细胞肺癌，成为国内首个获批上市的RET抑制剂。 除了肺癌之外，不少其它实体瘤中也存在RET基因融合，这些患者能否使用普拉替尼呢？ 近日，ARROW试验的结果公布[1]。23位接受普拉替尼治疗的多种RET阳性晚期实体瘤患者中，1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者完全缓解，10人部分缓解，91%的患者肿瘤缩小。中位无进展生存期和总生存期分别达到了7个月和14个月。 RET基因融合是一种较为罕见的癌症驱动突变，在散发性甲状腺乳头状癌中占5%~10%左右，非小细胞肺癌中占1%~2%，乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌等许多其它肿瘤也有低于1%的RET阳性率。 在2020年的ASCO年会上，首个RET抑制剂普拉替尼公布了ARROW研究中肺癌亚组的实验结果[3]，全部106位RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，普拉替尼的客观缓解率达到了65%，疾病控制率高达93%。而且无论是对于一线治疗的患者，还是接受过化疗的患者，普拉替尼都有很好的疗效。 在RET融合阳性的甲状腺癌中，普拉替尼也取得了89%的客观缓解率。那在其它的RET融合阳性实体瘤中，普拉替尼的疗效怎么样呢？ 不同类型的RET融合 ARROW研究中，除了非小细胞肺癌和甲状腺癌外，还纳入了29位其它实体瘤患者，23位完成了疗效评估。这些患者中位年龄53岁，61%是女性，主要的肿瘤类型包括胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌、肉瘤、头颈癌、结直肠癌、小细胞肺癌等。 研究显示，这23位可评估患者中，91%的肿瘤在治疗后缩小。其中1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解，另有10人部分缓解，客观缓解率达到57%。 尤其是被称为“癌王”的胰腺癌，研究中全部4位胰腺癌患者1人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率达到了100%。 中位随访26.7个月后，13位初始治疗缓解的患者中，有9人已持续缓解超6个月，2人持续缓解超18个月，1人持续缓解超24个月，数据截止时有4人仍持续缓解。而在全部23位患者中，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为12个月、7个月和14个月。 91%的患者肿瘤缩小 安全性上，全部29位患者中，20人发生了3级及以上治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括转氨酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少和急性肾损伤，1名患者在治疗中死亡，但无法确定死亡原因。 论文通讯作者Vivek Subbiah表示：“虽然RET融合在肺癌和甲状腺癌之外极为罕见，但这些患者也需要有效的治疗。这些发现证明了RET抑制剂有可能使各种肿瘤类型的患者受益，并显示了精准医学的力量，可以根据患者癌症的独特特征为患者匹配正确的靶向治疗。” 参考文献： [1]. Subbiah V, Cassier P A, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-6. [2]. Kohno T, Tabata J, Nakaoku T. RET […]

2022年已经过去一半，虽然防疫仍是这半年间人民健康生活的主旋律，但是肿瘤方面的新药获批和适应症获批仍数量惊人。 其中，肺癌新药和新适应症获批增加了6项、乳腺癌2项、食管癌4项、肝癌1项、妇科肿瘤3项、头颈部肿瘤4项、前列腺癌1项、膀胱癌1项、淋巴瘤和白血病共6项。接下来，小编按病种对每一项新变化进行了详细介绍，一起来看吧。 肺癌 1、恩沙替尼，商品名“贝美纳”，中国获批新适应症 2020年中国获批用于接受过克唑替尼治疗进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗； 2022年3月18日，在之前的基础上增加适应症，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 2、阿替利珠单抗，T药，中国获批新适应症 2020年T药联合化疗在国内获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌； 2022年3月16日，增加新适应症：单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗； 美国FDA曾获批的适应症包括：1）Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗；2）用于转移性NSCLC，PD-L1高表达，EGFR或ALK阴性的转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）；3）非小细胞肺癌的辅助治疗。 3、布格替尼，中国获批 2022年3月22日，布格替尼在中国获批单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。 此前，布格替尼在美国FDA批准用于二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，以及FDA批准检测确诊的ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 4、洛拉替尼（劳拉替尼），中国获批 2022年4月29日，洛拉替尼在中国获批用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 5、达拉非尼+曲美替尼，中国获批 国内首个双靶向联合治疗药物 2022年3月22日，达拉非尼+曲美替尼联合获批用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 6、特泊替尼，中国获批新适应症 2022年3月30日，特泊替尼在中国获批用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃的非小细胞肺癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。  乳腺癌 1、奥拉帕利，美国FDA获批新适应症 2022年3月11日，奥拉帕利在美国FDA获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。 此前曾获美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌，在中国仅获批用于卵巢癌患者。 2、戈沙妥珠单抗，中国获批 2022年6月10日，戈沙妥珠单抗在中国获批用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 食管、胃癌 1、维迪西妥单抗，中国获批 首个国产ADC，靶向HER2药物 2022年1月5日，维迪西妥单抗在中国获批上市用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌），且至少接受过2种系统化疗的患者，成为了首款在中国获批的由中国公司开发的抗体偶联药物。 2、替雷利珠单抗，中国获批 2022年4月13日，替雷利珠单抗在中国获批上市用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。 3、特瑞普利单抗，中国获批 2022年5月13日，特瑞普利单抗在中国获批上市联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。 4、信迪利单抗，商品名“达伯舒”，中国获批新适应症 2022年6月底，信迪利单抗在中国获批了两个适应症，分别是： 1）联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌； 2）联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 肝胆胰肿瘤 1、佩米替尼，中国获批 2022年4月6日，佩米替尼在中国获批上市用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 妇科肿瘤 1、帕博利珠单抗，K药，美国获批新适应症 2022年3月21日，帕博利珠单抗在美国获得FDA批准联合乐伐替尼用于非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者先前接受全身治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。此前曾在美国获批用于治疗宫颈癌，在中国尚未获批。 2、贝伐珠单抗生物类似药，商品名“达攸同”，中国获批 2022年3月19日，达攸同在中国获批两个适应症： 1）联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗； 2）联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 3、卡度尼利单抗，中国获批 2022年6月29日，卡度尼利单抗在中国获批上市用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 前列腺癌 1、Lutetium Lu 177 […]

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

2021年，在“精准医疗”理念的指导下，在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床，惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外，越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市，为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日， ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在其中32例存在可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% （95% CI: 38-74%）, 其中1例达到完全缓解，17例达到部分缓解，疾病控制率为97%，研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1：普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日，阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证，获得NMPA批准，用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期（DFS；未达到 vs. 19.6个月；HR 0.17；P＜0.001）。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs.28%）[3]。 图2：ADAURA研究主要终点结果 除此之外，2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示，在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS（HR 0.23）[4]。 埃克替尼 2021年6月3日，贝达药业的埃克替尼获NMPA批准，用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示，埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月（HR 0.36；95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，5年DFS数据尚未获得，总生存期（OS）数据尚未获得[5]。 图3：EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变，存在于大约3%-4%的NSCLC患者中，其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行了统计分析，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%）。在全分析集患者中（70例），经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。除此之外，赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好，存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，可通过调整剂量或停药解决，患者未发生间质性肺炎。 图4：赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib（AMG-510） 在NSCLC患者中，KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点，因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此，目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib（AMG-510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗（960mg，口服，每日一次）。结果显示，接受AMG-510治疗患者的ORR为36%（95%CI：28-45），81%（95%CI：73-87）的患者达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月），中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽（≥20%）。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献： [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

罕见靶点通常是指发生率＜5%的靶点[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见靶点包括ROS1融合基因、BRAF V600E突变、RET融合基因、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合基因、EGFR 20号外显子插入突变等。 肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万, 死亡约63.1万[2]。尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。 据了解，2021年前三个季度美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点药物，国家药品监督管理局（NMPA）批准了2款NSCLC罕见靶点药物，具体是哪些药物？它们对NSCLC诊疗实践带来了哪些改变？本文将就这些问题进行梳理。 NMPA瞄准RET、MET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群中的发生率约1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC的疗效一般。2021年3月24日，普拉替尼获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市。 近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[4]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。普拉替尼的获批有望改变国内RET融合阳性NSCLC的治疗标准。 表1. 经治组和初治组的缓解情况 MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，它参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[2]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[2]。 2021年6月22日，赛沃替尼获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂。 赛沃替尼II期临床研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。   亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经IRC评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经IRC评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。该研究证实，赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[5]。据此，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]对其进行了推荐。 表2. MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 FDA围剿KRAS、EGFR 20外显子插入突变 EGFR 20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[7]。 2021年5月21日，FDA批准Amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。这也是FDA批准的首个针对EGFR 20外显子插入突变的药物，也是为数不多依据I期临床研究批准的药物。 此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。相关研究显示，在难治性EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗的中位PFS可达7.3个月[8]。 与此同时，全球首个靶向KRAS突变的抗肿瘤药物也获批上市了。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。 2021年5月28日FDA批准Sotorasib（AMG 510）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12c突变的NSCLC患者。2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达 37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。 此外，2021年2月3日，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者的药物，该药并未在国内获批。 综合来看，随着越来越多新药的上市，NSCLC罕见靶点的治疗手段越来越多，对于国内患者来说，MET14外显子跳跃突变有了赛沃替尼，RET基因融合阳性患者有了普拉替尼，预示着国内此类患者将有更好的治疗。 然而，虽然EGFR 20外显子插入突变和KRAS突变靶向药物已经获FDA批准上市，但目前国内患者很难用上这些药物，可及性差，期待这些药物的在国内上市给患者带来获益。另外，像ROS1融合突变、NTRK突变类型的患者可选择的治疗手段较少，今年未有新药获批，仍需进一步探索。   参考文献： [1].Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare […]

作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]

多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招   APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。   T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新   三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通   国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。   LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。   双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。   不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。     NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。   Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。    建议在WiFi环境下点击观看视频   此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。   这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。   另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。   在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。     与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。   在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。   在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。   目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。   3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应     参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]

化疗是中晚期实体瘤患者，最常用的传统治疗，对控制症状、延缓肿瘤进展、一定程度延长患者生存期等方面，具有重大意义。 不过，化疗相关的不良反应，诸如恶心、呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤、掉头发、手脚麻木等，对大多数病友而言，是痛苦的体验。少数病友由于恐惧化疗导致的不良反应，拒绝接受化疗；或者由于第一次化疗导致的不良反应实在太大，无法按计划完成既定的疗程数。 那么，对于中晚期肿瘤病友而言，有没有什么方法，可以在疗效不打折扣的前提下，豁免化疗呢？办法，自然是有的。 1 低频突变，新药辈出 特异性靶向药，高效、低毒 最近几年，一些阳性率较低的低频突变，陆陆续续迎来特异性的靶向药，给越来越多的病友提供了豁免化疗的新方案。 比如，2021年5月29日，美国FDA正式批准了KRASG12C突变的特异性靶向药AMG510（正式的名字：Sotorasib）上市，用于晚期KRASG12C突变的肺癌患者。关于AMG-510，咚咚此前已经做过多次的科普，欢迎大家复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 其他的诸如NTRK、RET、NRG1、FGFR等诸多低频突变，也都上市了特异性的靶向药，而且近期纷纷更新了总生存数据。 比如，NTRK的靶向药Larotrectinib（拉罗替尼）治疗了20个NTRK突变肺癌患者，今年美国临床肿瘤学会议（ASCO）会议上更新了生存数据，这20个病人都是其他治疗失败的晚期难治性肺癌患者，原本的预期生存期不足6个月。 入组临床试验，接受拉罗替尼治疗后，有效率为73%，12个月无疾病进展生存期65%，中位总生存期高达40.7个月。 而另一项荟萃分析显示：218名来自21种不同癌症的晚期NTRK融合突变的实体瘤患者，接受了拉罗替尼治疗，客观有效率为75%，控制率为91%，起效的患者，疗效维持的中位时间为49.3个月（超过4年），中位总生存时间尚未达到——原本无药可用、预期生存期只有不到半年的晚期难治性患者，基因检测发现少见的NTRK融合突变，化疗也不用打了，接受特异性的靶向药拉罗替尼治疗，生存期有望达到甚至突破4-5年，堪称靶向药研发领域的典范。 再如RET突变的实体瘤，LOXO-292（selpercatinib）和BLU-667（普拉替尼）已经上市，后者甚至在国内上市。这一次的ASCO大会上也公布了selpercatinib治疗RET融合突变的晚期难治性肺癌患者的长期生存数据： 218名其他治疗失败的和48名初治的RET突变的肺癌患者，接受了selpercatinib治疗，治疗的有效率分别是64%和85%，疗效维持的中位时间是17.5个月，中位无疾病进展生存时间为19.3个月（超过1年半）。   2 MSI/高TMB/高PD-L1人群 免疫治疗，单药也有神效   靶向药，要取得高效、低毒、长生存，首先是要锁定针对性的驱动基因突变。与此相似的原理，符合一定条件的病人，对免疫治疗可能非常敏感，这类患者，可以豁免化疗，单药免疫治疗，疗效就很好。比如，PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌患者；比如MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌患者。   这一次的ASCO大会上，就公布了国际多中心3期临床试验Keynote-177的总生存数据，再一次彰显了PD-1抗体K药治疗晚期MSI阳性肠癌患者的优越性。307名MSI阳性或者dMMR阳性的晚期肠癌患者，随机分组，一组接受单药K药治疗，一组接受传统化疗，结果显示：   免疫治疗不仅有效率更高（45.1%  vs 33.1%）、中位无疾病进展生存期更长（16.5个月vs 8.2个月），而且中位总生存期更长（远未达到 vs 36.7个月），免疫治疗的更早使用可以让患者的死亡风险下降26%。   3 精选敏感人群 头颈部肿瘤豁免化疗,减毒不减效   除了靶向药和免疫治疗，传统治疗模式下，其实也有进一步优化的空间，从而让一部分幸运儿可以豁免化疗。举一个具体的例子，口咽癌患者中，超过一半的病人HPV感染阳性，这部分口咽癌患者，对放疗非常敏感。局部晚期口咽癌患者，传统的治疗模式是放化疗综合治疗；近年来，越来越多的学者发现，其实单纯的放疗，就可以取得很好的疗效。   这不，2021年6月1日，放疗领域最权威的学术期刊《红皮》杂志上，就公布了一项由日本国家癌症中心的Hidenori Inohara教授主持的前瞻性临床试验结果。   从2013年9月到2016年11月，39名局部晚期HPV阳性的口咽癌患者，接受了单纯的根治剂量的放疗，未接受化疗；37名患者按照计划顺利完成了根治剂量的放疗，其中35位患者肿瘤完全消失。中位随访51个月，只有4位患者出现局部复发或者远处转移；2年生存率高达100%，3年生存率高达97%，预估的5年生存率超过85%。   综上所述，通过基因检测、分子分型等手段，精选出对靶向治疗、免疫治疗或者传统治疗敏感的患者，这部分晚期肿瘤病友，可以在疗效不可折扣、甚至提高疗效的前提下，豁免化疗，减轻副作用，改善生活质量。 参考文献： [1]. RadiationTherapy Alone for Human Papillomavirus-Related Squamous Cell […]