树突细胞

由致癌基因突变导致的新生抗原，是近年来肿瘤免疫治疗领域关注的焦点，利用新生抗原，可以设计各种各样的新型的抗癌免疫治疗： 比如，直接把新生抗原肽做成疫苗，注射给病人； 或者，利用新生抗原，筛选出抗癌特异性的T细胞，做成免疫细胞回输治疗； 再如，利用新生抗原刺激树突细胞，形成具有抗癌特异性的树突细胞疫苗。 关于新生抗原的基本理念和技术进展，其实咚咚之前的文章已经做了介绍，欢迎大家先复习如下的旧文： — 往期回顾 — 个性化肿瘤疫苗：“定制”肿瘤免疫方案，开辟全新抗癌方式！ 疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布,大幅提升患者免疫治疗有效率   近期，华西医院的专家在国内外既往研究的基础上，设计了一款新型的免疫治疗方案：新生抗原+树突细胞+PD-1抗体。具体的操作是这样的： 第一步 拿患者穿刺活检或者手术标本，进行深入的基因突变、RNA表达、HLA配型、抗原肽结合等多种复杂的检测，预测潜在的新生抗原； 第二步 从患者外周血中分离和培养树突细胞； 第三步 合成新生抗原特异性的抗原肽，利用这些抗原肽刺激树突细胞成熟和分化，将树突细胞改造了疫苗； 第四步 在正式接种这种新型的新生抗原肽激活后的树突细胞疫苗之前，先接受环磷酰胺化疗预处理，改造患者身体内原有的免疫环境； 第五步 正式接种树突细胞疫苗，同时在一部分患者中联合PD-1抗体。 下图展示了这种三联疗法大致的流程图：   这项前瞻性临床试验，一共入组了招募了18名晚期难治性肺癌患者，其中绝大多数都已经经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常见的标准治疗。入组后有1名患者，穿刺活检失败，无法获得足够的组织标本，进行基因检测等后续分析，留下17名患者。 经过细致的检查和分析后，有3名患者没有解析出靠谱的新生抗原肽，有2名患者在树突细胞疫苗研制出来之前就因为疾病进展而退组了，最终有12名患者真正接受了治疗，其中有5名患者接受了完整的三联疗法（新生抗原+树突细胞+PD-1抗体）。 整个治疗方面，副作用可耐受，没有观察到特别的严重不良反应。 疗效方面：12名接受治疗的患者，3名患者肿瘤明显缩小，另外有6名患者肿瘤保持稳定，抗癌控制率高达75%；疗效维持时间最长的患者已经接近2年。 除了上述冰冷的数字之外，还有几个有趣的成功案例： 首先，4名对PD-1抗体单药治疗无效的晚期难治性肺癌患者，接受新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗后，2个病人肿瘤明显缩小（其中一个病友肿瘤缩小了80%）、2个病人肿瘤稳定——言外之意，新生抗原激活的树突细胞疫苗，可以逆转PD-1抗体单药的耐药。 下图显示患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失，肾上腺转移以及盆腔巨大转移灶明显缩小： 其次，也有患者对新生抗原激活的树突细胞疫苗无效的患者，加上PD-1抗体后，肿瘤明显缩小。有一例肺腺癌肝转移患者，3种标准治疗失败后，入组接受了新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗，治疗后肺部肿瘤较前增大，这时候患者又加上了PD-1抗体，结果显示：肿瘤活性明显降低，肿瘤组织中心出现囊性坏死。 最后，本研究的确发现：那些疗效好的病友，接种新生抗原激活的树突细胞疫苗后，外周血中可以检测到针对新生抗原特异性的免疫反应，而且这些免疫反应的强度与似乎与疗效存在一定的正相关。         参考文献： [1]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.Nat Med 2021.  doi: 10.1038/s41591-020-01206-4. […]