树突细胞疫苗

文章来源：国际细胞临床与研究   国家卫健委6月29日通报，全国新冠疫苗接种超12亿剂次，疫苗接种继续加速。全球新冠疫情形势仍然复杂严峻，助“一臂之力”，筑“免疫长城”。 疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用！今天我们要给大家介绍的是树突细胞疫苗！在了解树突状细胞疫苗之前，我们先来了解下什么是树突细胞。 树突细胞 树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。   虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。要将它们从病人体内分离出来用于生产疫苗，需要使用十分复杂的方法，花费高昂成本。研究人员指出，由于树突细胞引发的免疫应答可针对所有类型癌症，且副作用小，一旦研发成功，距离癌症被歼灭的那天就不远了。 树突细胞疫苗的由来 1973年，加拿大科学家拉尔夫斯坦曼在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名-树突细胞(Dendritic Cells,DC)。 随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。 34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，在体外用自己肿瘤的RNA转染自己的树突状细胞，产生的树突状细胞在其表面表达肿瘤抗原，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。当这些树突状细胞注射回体内时，已经可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。但是，斯坦曼博士幸存了四年半的时间！最终，拉尔夫坚信他的树突状细胞疫苗延长了自己的生命。 2011年，诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，但遗憾的是，他在颁奖礼前四天离世，但此后，开启了医学界对树突细胞疫苗研发的热潮。 树突细胞疫苗疗法的流程 树突细胞疫苗疗法的治疗过程大致分三大步： 1. 依次按患者的免疫组织化学诊断或者新近的DNA检测结果，分析HLA(人类白细胞抗原)，以及身体状态判断治疗的可行性。然后进行血液检查，采集制备疫苗所需的外周血液。此过程约需要1~2次门诊。约1%的患者HLA类型无法找到相应的抗原。 2. 根据患者个体癌细胞的特征，制备个性化树突细胞疫苗制剂。约需2~3周可制备1次使用的疫苗。一个疗程需要重复5~6次。 将培养好的树突细胞回注到患者内体。采用皮内注射方式，注射在腹股沟或者腋下，淋巴结分布密集的位置。 目前，多数DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。   树突疫苗在各大癌症中的研究盘点 树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段。 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。   在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。 接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼（索坦，通用名：sunitinib）一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗 在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。 肺癌—CCL21-树突疫苗 25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。 脑瘤—DCVax-L疫苗 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。 入组临床超过3年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。 淋巴瘤-树突疫苗 一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统攻击全身的癌细胞。 在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年！ 乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗 […]

文章来源：无癌家园   当今肿瘤已经成为人类健康的第一杀手，据无癌家园小编查证，恶性肿瘤发病率已超过心脑血管疾病，是我国居民病死的主要原因。传统治疗恶性肿瘤的三大方式即手术、化疗和放疗，对于多种肿瘤的治疗已取得巨大的进展和成就，但在肿瘤的毒发和转移、放化疗的不良反应等方面仍存在挑战。 随着肿瘤学和免疫学研究的不断深入，肿瘤的免疫治疗逐渐成为继三大治疗方式之后的又一大新治疗方式，其中肿瘤疫苗成为免疫治疗的新星。 人体免疫系统的精锐部队：树突细胞 树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。 2011年诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，其发现树突细胞向外延伸出许多树枝状的突起，故此得名。 人体本身就有树突状细胞，但由于数量和活力不够歼灭癌变细胞，故研究人员经过大量临床试验力求将树突状细胞的前体细胞通过特定方式从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。 大量的研究已经证明了树突细胞在肿瘤形成、进展及机体抗肿瘤中的作用，尤其是2010年第1个以树突细胞为基础的树突细胞疫苗产品——Provenge(sipuleucel T)获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗前列腺癌以来，以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。 树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点 树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。   1 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。 在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。   2 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。      在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%，而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明，接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。 AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。因此除胶质母细胞瘤外，Aivita Biomedical公司还正在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。 3 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼（索坦，通用名：sunitinib）一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 截至2020年8月的最新数据， 截至2020年8月的最新数据， (1) ilixadencel组的中位总生存期尚未达到，对照组的中位生存期为25.3个月。 (2) ilixadencel组的存活患者比例为43%（24/56），而对照组为33%（10/30）。在此次随访中，ilixadencel组的5例完全缓解者（CR）仍然存活，正如先前报道的，对照组中的1例完全缓解者在第一次随访期间死亡。 今年5月，美国食品和药物管理局（FDA）授予了ilixadencel再生医学先进疗法（RMAT）资格。 无癌家园专家进一步分析道，ilixadencel联合舒尼替尼一线治疗晚期肾癌，可以大大提高治疗的有效率，患者的总生存率和完全缓解率，并且更加安全。这款新型的疫苗潜力无限，共针对6种癌症类型，包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌等实体肿瘤。 4 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗 DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗，其使用自身树突细胞为每个患者生产和定制，试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。 在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。 5 肺癌—CCL21-树突疫苗 加州大学洛杉矶分校的科学家发现了一种树突状细胞疫苗，并进行了第一个在人类中测试疫苗的研究。在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。 结果显示，在第56天，25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。 6 脑瘤—DCVax-L疫苗 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。该研究共有331例患者入组。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC放化疗。 截止到论文发表时，入组临床超过3年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。 7 淋巴瘤-树突疫苗 […]