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关注罕见突变!肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

关注罕见突变!肺癌EGFR 20外显子插入突变新药盘点

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入,临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子,最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变,可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变(EGFR exon 20ins),约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%,与经典突变患者的临床特征类似,常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。 然而,不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感,EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药,对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率(ORR)为0%,对二代TKI阿法替尼的ORR为11%,中位无进展生存期(PFS)小于2个月[4]。不过有研究显示,三代TKI奥希替尼对EGFR exon 20ins有一定的效果,ORR为25%,中位PFS为9.7个月[5]。 与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似,EGFR exon 20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳,有研究显示,总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月,EGFR exon 20ins人群为2.7个月[6]。 EGFR exon 20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性,但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内,改变其蛋白构象,将α-C螺旋推入药物结合口袋,磷酸结合环P-loop也被推入口袋中,两个催化活性中心被刚性结构闭锁,不利于TKI药物结合[7]。不仅如此,同ATP结合的亲和力方面,EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似,这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄,在临床应用中更易产生副作用[8]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。 图1 EGFR exon 20ins后的空间构象改变[6] 然而,各国研究者并未停止探索,尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗,但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐,作为化疗失败后的二线治疗方案,分别为Amivantamab和Mobocertinib[9]。 图2 NCCN指南对EGFR exon20ins患者治疗推荐 Amivantamab Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体,是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增,通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解[10-11]。 I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中,独立评审委员会评估的ORR为40%,中位缓解持续时间为11.1个月,临床获益率(定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者)为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型,Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月(95%CI 6.5-10.9个月),中位总生存期(OS)为22.8个月(95%CI 14.6-未达到)。安全性方面,39%的患者出现了≥3级不良反应,最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。 图3 25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图 Mobocertinib Mobocertinib(TAK-788)是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI,在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变(包括20外显子插入突变)的抑制活性,同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告,28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中,接受160mg/d的Mobocertinib治疗,ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%(范围:-100%至26.3%),中位PFS为7.3个月(95%CI 4.4-15.6个月),因此,美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。 图4 Mobocertinib研究设计 正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性,中位既往治疗线数在PPP队列(接受过含铂治疗)和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%;中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月,EXCLAIM队列未达到;两队列的中位PFS均为7.3个月(95%CI 5.5-10.2个月)。安全性方面,≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(35%)、食欲下降(30%)、恶心(30%)和皮肤干燥(30%)[16]。 表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总 除了上述两种药物外,还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。 波齐替尼(Poziotinib) 波齐替尼是一种新型EGFR TKI,比一/二代TKI更小、更灵活,使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者,接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%,中位缓解持续时间为7.4个月(95%CI 3.7-9.7个月),中位PFS为4.1个月(95%CI […]

半夏
聚焦肺癌罕见靶点,EGFR 20外显子插入NSCLC相关研究一文理清!

聚焦肺癌罕见靶点,EGFR 20外显子插入NSCLC相关研究一文理清!

近年来,随着“精准医疗”概念的落地,就非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗而言,临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高,目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益,但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入(EGFRex20ins)NSCLC的诊疗相关进展,“医学界肿瘤频道”整理如下,以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型,大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中,EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右,发生率仅次于EGFR EX 19 del(46%)和EGFR L858R(38%)[2]。 图1:NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥,其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言,国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想:   第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼(客观缓解率[ORR],8%-27%;中位无进展生存期[mPFS]<3个月)[3] 第二代EGFR-TKI:阿法替尼(ORR,8.7%;mPFS,2.7个月)[4] 第三代EGFR-TKI:奥希替尼80mg(ORR,5%;mPFS,3.6个月)[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示,EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变(EGFR EX 19 del和EGFR L858R)患者总生存率(OS)和PFS均更低[6]。 图2:真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言,驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻,但由于EGFRex20ins的异质性较高,传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%,因此第二代基因测序(NGS)对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况,对于无法进行NGS的情况,微滴式数字多聚酶链式反应(ddPCR)是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外,由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况,因此以循环游离DNA(cfDNA)等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案,EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib(TAK-788;EGFR/HER2 Exon20ins TKI )、奥希替尼(第三代EGFR-TKI)、DZD9008(EGFR/HER2 Exon20ins TKI)、Amivantamab(EGFR、MET双特异性抗体)、波齐替尼 (EGFR/HER2/HER4 TKI)、CLN-081(EGFR广谱TKI)等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI(阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼)与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示,EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求,分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合,更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者,其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3:ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3(EGFR-TKI初治患者)结果显示,接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8(95%CI,18.4%-39.1%),疾病控制率(DCR)为86.1%,中位缓解持续时间(mDoR)为6.5个月,mPFS为7.2个月[13]。 图4:ZENITH 20研究队列3数据 […]

半夏
非小细胞肺癌 EGFR 最难治突变?盘它!

非小细胞肺癌 EGFR 最难治突变?盘它!

EGFR 20 外显子插入突变的治疗

小D
两款高效药横空出世,专治肺癌难治靶点!

两款高效药横空出世,专治肺癌难治靶点!

2020AACR年会公布拉罗替尼和波齐替尼的研究数据

小D
关爱不缺席: 五大Her2靶向药一网打尽, 造福“非主流”肺癌患者

关爱不缺席: 五大Her2靶向药一网打尽, 造福“非主流”肺癌患者

针对罕见基因突变,到底哪些靶向药可能会有效呢?

小D
有驱动基因突变却无靶向药可用,这类肺癌患者有救了!

有驱动基因突变却无靶向药可用,这类肺癌患者有救了!

波齐替尼的疾病控制率高达100%!

小D
肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼,肿瘤控制率100%

肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼,肿瘤控制率100%

今天,我们来介绍一个抗癌新药——Poziotinib,中文名波齐替尼。对部分肺癌患者来说,它或许会是“救命神药”。 坊间一直有个说法:中国的肺癌患者是“幸运”的,不少患者都能用靶向药治疗。 虽然有些自嘲,但事实也确实如此。在中国,大约30%的患肺癌者携带EGFR突变,尤其是女性不吸烟的群体;而在欧美,这个比例只有10%。携带EGFR突变,意味着可以使用靶向药治疗,比如易瑞沙/特罗凯/9291,有效率高达70%以上,副作用也不大,每天吃一两次药就行,生活质量很高。 所以,中国的肺癌患者,有更多的机会从EGFR靶向治疗中获益。换一种说法,欧美很多大药厂研发的EGFR药物,更多的受益者是中国患者。 不过,有一部分肺癌患者,虽然也有EGFR突变,却有着不同的境遇。 其实,EGFR突变有几十种亚型。但是,大部分患者都属于以下两种:第一种是“L858R”,第二种是“19号外显子缺失”。这两类患者就是上面所说的“幸运的肺癌患者”,可以使用靶向药治疗,效果很好。 还有大概10%的EGFR突变的肺癌患者,携带的是“20号外显子插入突变”。很不幸,这类患者对易瑞沙/特罗凯/2991这样的靶向药并不敏感,有效率只有3%-8%,大部分患者只能考虑化疗或者免疫治疗。 最近,一个全新抗癌药——波齐替尼的出现,为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望,最新的临床数据显示:波齐替尼的有效率高达64%,疾病控制率高达100%。 2018年4月23号,权威的学术期刊《自然-医学》,发表了美国MD安德森癌症中心头颈胸肿瘤科主任John Heymach教授领衔的重磅研究成果[1],引起了不少人的关注,这项研究证明:波齐替尼可能是EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的克星。 ‍临床设计: 招募11位EGFR和HER2基因20号外显子插入突变的晚期肺癌患者,包括4位患者已经使用过EGFR抑制剂/AP32788/ASP8273进行过治疗,波齐替尼的剂量是每天16mg,如果患者副作用太大不能耐受,可以减量。   ‍临床数据: 11位患者中,7位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达64%;3位患者,肿瘤稳定不进展;1位患者肿瘤也明显缩小,但是还需要进一步确认是否有效。总的疾病控制率高达100%。这11位患者的具体数据如下: 下面是第一位使用波齐替尼治疗的患者,在用药4周之后,PET-CT检测发现,患者的右肱骨和髋骨等部位的病灶明显缩小,甚至消失。具体如下:   副作用: c的主要副作用包括为腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等,总体是安全可控。   期待波齐替尼早日上市,给更多的中国肺癌患者带来福音。 最后,发一波福利,咚咚正在帮助国内肺癌患者入组多个抗癌新药的临床试验,包括最火爆的PD-1/PD-L1抗体以及部分靶向药,有需要的肺癌患者可以按照下图联系添加咚咚助手小彩(微信号:dongdongkyzs)联系我们。   参考文献: [1] Robichaux, J. P. et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med, doi:10.1038/s41591-018-0007-9 (2018).

小D
少见突变迎来新型靶向药:有效率73%

少见突变迎来新型靶向药:有效率73%

今天要讲三件事。 首先,同一个基因,不同的突变,意义可能是截然不同,甚至完全相反的。 用EGFR基因突变举例说明, 19外显子缺失突变、L858R点突变,对意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等一系列EGFR抑制剂敏感; 而T790M突变,意味着患者对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂耐药,却提示患者对AZD9291等第三代EGFR抑制剂敏感; 而EGFR 20号外显子的突变,除了S768I点突变外,绝大多数突变对目前已有的EGFR抑制剂均耐药。 你看,就一个EGFR基因,不同的点突变,意义就相差那么多。因此,要真正理解和看懂一份基因检测报告,其实还是非常复杂的:不同的基因,意义不同;同一个基因,不同的位点,意义不同;同一个基因同一个位点,不同的突变形式,有时候意义也不一样。比如,著名的BRAF突变,在600号氨基酸位置,最常见的突变是V600E,但是也有其他类型的突变,V600K等,对靶向药的敏感性还是有差异的。 其次,这几年,学术界、工业界和医学界对一些少见突变,其实已经投入了很大的研究,这极大地推动了肿瘤的精准治疗。 意大利Pilotto S教授领导的国际多中心团队,就曾报告过一个回顾性的临床研究数据,纳入了35例携带EGFR少见突变的肺癌患者,其中主要是G719X和L861Q,发现这些突变接受第一代靶向药治疗的有效率只有25.7%,中位无疾病进展生存时间只有5.19个月,中位总生存时间为14.49个月。这其中,最难治的就是EGFR 20号外显子插入突变的患者。   最后,一物降一物,只要持续的研究和创新,总能找到相应的特效药的,这点“盲目”自信和革命乐观主义精神总是要有的。 针对EGFR 20外显子插入突变(这类突变占所有非小细胞肺癌患者的2%左右),近年来poziotinib显示了其良好的疗效。 2017年的世界肺癌大会上,安德森癌症中心的教授展示了如下的临床试验结果:11名患者接受了poziotinib的治疗(16mg,每天1次),8名患者肿瘤缩小超过30%,其中包括1名脑转移、1名脑膜转移的患者,有效率为73%,疾病控制率近100%;疗效维持时间最长的患者已超过半年。主要副作用是:腹泻、口腔溃疡、甲沟炎和皮疹等。   此外,在另外一项2期临床试验中,39名接受过常见EGFR抑制剂治疗并出现耐药的非小细胞肺癌患者,接受了poziotinib的治疗。这39名患者中,包括19名携带T790M突变的患者,2名携带PIK3CA突变的患者。结果提示:3名患者肿瘤缩小超过30%,达到客观缓解,携带T790M突变(不管是组织、还是血液)和PIK3CA突变的患者,疗效更差——这么看来,poziotinib没准会成为专门用来治疗携带EGFR少见突变的患者,但是对常见突变以及常见的耐药突变,并不是特别合适。 尺有所短,寸有所长。靶向药,就要选对靶点,合适的基因突变对应合适的药物!   参考文献: [1]Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104 [2]https://www.mdanderson.org/newsroom/2017/10/drug-yields-high-response-rates-for-lung-cancer-patients-with-ha.html

小D
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