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关爱不缺席: 五大Her2靶向药一网打尽, 造福“非主流”肺癌患者

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靶向药,是肺癌治疗史上的重大突破。具有特定基因突变的患者,可以不使用化疗药,而是直接使用有效率更高的靶向药。这些靶向治疗极具“针对性”,不同类型的患者会有不同的“境遇”。

 

因此,确诊肺癌后,进行基因检测非常有必要。

 

对国内肺癌患者来说,大约30-40%的患者具有EGFR突变或ALK融合,属于“主流”基因突变,相关药物也已经非常成熟,更新到了三代甚至四代了,咚咚也多次进行过科普,参考:肺癌患者最全靶向攻略:按图索“愈”,掌握基因突变的治愈钥匙

 

但是,有一小部分肺癌患者,具有“非主流”的基因突变,比如MET、RET、NTRK、HER2等,相关药物的研发比较缓慢。不过,站在病友的角度,任何一类致癌突变,哪怕发生率只有万分之一,具体到患病的个体和他的家人,那就是全部。

 

 

因此,对于一些少见突变,学术界如果取得一些重大进展,咚咚科普团队也希望在第一时间呈现给大家——生命面前人人平等,突变虽然罕见,但是关爱不能缺席。针对ROS1、MET、RET等突变,大家可以参考之前的科普文章:必知:八大神效靶向药, 针对五类罕见突变, 关键时刻能救命!

 

今天,咚咚给大家重点讲解一下HER2变异的靶向药进展。

 

非小细胞肺癌中HER2变异主要有两种形式:一是HER2基因扩增,可以通过FISH检测和免疫组化确定(3个加号);二是HER2基因激活突变,常见的形式就是20号外显子突变。

 

那么,到底有多少非小细胞肺癌病人,携带HER2变异呢?

 

2012年,美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家,做过一个估计:他们筛查了1478例肺腺癌患者,发现HER2基因突变的患者,占所有肺腺癌患者的1.7%,所有EGFR、KRAS、ALK突变阴性患者的6%,这其中96%的患者都表现为20号外显子的插入突变(最常见的形式是HER2基因第20号外显子第775位插入了YVMA四个氨基酸)。

 

此后,又有众多大大小小的研究,估算了非小细胞肺癌中HER2变异的发生率,大致的结果基本都在2%左右徘徊。对于这类HER2变异的非小细胞肺癌,到底哪些靶向药可能会有效呢?

 

1

达克替尼:针对HER2激活突变

有效率12%

 

达克替尼是一个靶向HER家族、不可逆的抑制剂,也是最早启动针对HER2变异肺癌临床试验的靶向药之一。2015年,在《肿瘤学年鉴》上就报道了相关的数据:30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者,接受达克替尼治疗,其中26例HER2激活突变患者,3名起效,客观有效率仅为12%,而4位HER2扩增患者都未达到客观缓解。

 

 

2

阿法替尼:有效率13%

 

阿法替尼,是第二代EGFR抑制剂,它也是一个能抑制4大HER家族相关信号通路的靶向药。因此,紧随达克替尼,也有不少专家尝试用阿法替尼治疗HER2变异的肺癌。

 

美国纽约斯隆凯特琳癌症中心汇总了27例接受阿法替尼治疗的晚期HER2变异的非小细胞肺癌病例,23例疗效可评价,有效率13%,此外有57%的患者疾病稳定,因此总的疾病控制率有70%。疗效维持的中位时间为6个月,患者中位总生存时间为23个月。

 

另外一项前瞻性II期临床试验,只入组了13名患者,疾病控制率为53.8%,但是未观察到客观缓解的患者,因此该临床试验被提前叫停。

 

总体而言,达克替尼和阿法提尼,治疗HER2突变的非小细胞肺癌,客观有效率在10-15%左右,疾病控制率在50-70%;控制率高,但是真正让病人肿瘤明显缩小的概率不够。

 

3

T-DM1:有效率6.7% or 44%

 

既然广谱的小分子靶向药不太靠谱,那就有人尝试专门靶向HER2的靶向药。最开始当然是赫赛汀联合化疗,疗效有限。因此,近期大家关注更多的靶向HER2的抗体耦联药物:T-DM1。

 

一项II期临床试验,入组了18名HER2变异的晚期肺癌患者,接受标准剂量的T-DM1治疗,有效率为44%;中位无疾病进展生存时间为5个月,疗效维持时间较长的病友已经超过1年——不过,另外一项类似的临床试验,并未取得这样初步看上去不错的结果,初步的有效率仅为6.7%,被提前终止。

 

 

4

吡咯替尼:有效率31.7%

 

吡咯替尼,是一款国产的靶向HER2的口服小分子靶向药,已经在国内上市,在乳腺癌患者中,疗效不输于国外同类产品。因此,获得了国内外专家学者一致的好评,参考文章:中国抗癌里程碑:新药吡咯替尼惊艳上市,疗效全面领先,登顶世界舞台

 

在今年的ASCO大会上,吡咯替尼公布了一项较大规模的II期临床试验结果:60名HER2变异的晚期肺癌患者接受了标准剂量的吡咯替尼治疗,有效率为31.7%,疗效维持的中位时间为7个月,中位无疾病进展生存时间为6.8个月。

 

基本上,这是靶向药治疗HER2变异的非小细胞肺癌,前瞻性研究中最大规模且结果最好的一个了,为国产抗癌药打Call。

 

5

波齐替尼:研发早期

 

波齐替尼是一个专门针对EGFR和HER2基因20号外显子突变,而设计的特异性靶向药。在一个小型II期临床试验中,11例子患者接受治疗,有效率为64%,不过入组的患者,绝大多数为EGFR基因20号外显子突变的病友。目前仅有少数HER2变异的肺癌患者,接受了波齐替尼治疗,因此尚无法计算有效率。参考:肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼,肿瘤控制率100%

 

 

以上是一例晚期HER2变异肺癌患者,接受波齐替尼治疗前后PET-CT原始图像的对比,可以清晰地看到:治疗后一个月,患者右侧肱骨、髂骨、左侧第7肋骨以及右肺下叶的病灶,代谢活性明显下降,尤其是被圈出来的地方。

 

目前,一项计划招募314名EGFR或者HER2基因20号外显子突变晚期肺癌的临床试验,正在美国6大顶尖医院火热进行中,预计2022年6月全部完成并公布初步的数据。

 

 

期待更多HER2的靶向药物,咚咚也会持续跟进相关进展,及时科普给大家。生命面前人人平等,突变虽然罕见,但是关爱不能缺席。

 

 


参考文献

1. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrumof ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin CancerRes. 2012 Sep 15;18(18):4910-8

2. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers:phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patientswith HER2-mutant or amplified tumors.Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1421-7

3. Afatinib in patients with metastatic or recurrent HER2-mutant lungcancers: a retrospective international multicentre study.EurJ Cancer. 2019 Mar;109:28-35.

4. Afatinib in NSCLC With HER2 Mutations: Results of the Prospective,Open-Label Phase II NICHE Trial of European Thoracic Oncology Platform (ETOP).JThorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1086-1094

5. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant LungCancers: Results From a Phase II Basket Trial.J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2532-2537

6. HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitiveto the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib.AnnOncol. 2019 Mar 1;30(3):447-455.

7. Mechanisms and Clinical Activity of an EGFR and HER2 Exon20-selective Kinase Inhibitor in Non-small Cell Lung Cancer .NatMed. 2018 May; 24(5): 638–646

 

 

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