非小细胞肺癌 EGFR 最难治突变？盘它！

文章来源：肿瘤时间

非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因改变包括 EGFR、ALK、ROS1、HER2、KRAS、BRAF、MET、RET、NTRK 等。EGFR 突变是 NSCLC 最主要的驱动基因，在非鳞 NSCLC 中 EGFR 基因敏感突变阳性率约为 50%。

EGFR 由 28 个外显子组成，存在于第 7 号染色体短臂 7p21-14 区，大多数突变发生在 18、19、20、21 外显子，其中 19 外显子缺失突变约占 50%，21 外显子 p.L858R 点突变约占 40%，以上两者为最常见的 EGFR 基因敏感突变。

其余是 EGFR 少见突变：EGFR 18 外显子基因突变约占 3%～5%，包括点突变、缺失/插入突变等类型，最常见的点突变是 G719X、E709X，最常见的缺失突变是 E709＿T710delinsX。

EGFR 20 外显子翻译的氨基酸位点为 762～823，除去占据约 50% 的经典耐药突变 T790M 之外，其它都属于 20 外显子插入突变（EGFR 20 ins），EGFR 20 ins 仅次于 EGFR 19 和 EGFR 21L858R，是 EGFR 突变的第三大类型，属于相对罕见、难治性突变，也被称为「孤儿病」。此类患者群体少，但突变种类多，目前已发现的 EGFR 20 ins 有 122 种，研究发现：p.A763＿Y76insFQEA 突变仍对 EGFR-TKI 有效，除此以外的突变类型对 EGFR-TKI 几乎无应答，即：20 前端插入 TKI 敏感，后端插入 TKI 耐药。

EGFR 20 外显子后端插入突变缺乏理想的靶向治疗方案。那么，此类罕见、难治性突变在临床上该如何应对呢？

阿法替尼

阿法替尼是第二代 EGFR-TKI，可抑制 EGFR 20 和 HER2 突变，有研究表明：阿法替尼治疗 EGFR 20 ins 的客观缓解率为 7.4%，虽然不甚理想，但也不失为一种选择。

奥希替尼

奥希替尼一项小样本研究中，纳入 6 名 EGFR 20 ins 患者，最终 4 名获得 PR，2 名患者 SD，ORR 为 67%，DCR 为 100%，中位 PFS 为 6.2 个月。

今年 ASCO 还报道一项奥希替尼加量治疗 EGFR 20 ins 的 II 期研究，20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗，ORR 为 25%，SD 患者为 60%，中位 PFS 9.7 个月。因此，第三代 EGFR-TKI 奥希替尼可能是治疗 EGFR 20 ins 的良好选择。

另有研究表明，奥希替尼与 EGFR 单克隆抗体联用也是一种有前景的治疗选择，但数据还不成熟，值得进一步研究。

波齐替尼（Poziotinib）

波齐替尼是一个专门针对 EGFR 20 ins 的小分子 TKI 药物，今年 ASCO 上公布了研究数据，研究未达到预设终点，总的 ORR 是 14.8%，DCR 是 68.7%，中位 DoR 是 7.4 个月，中位 PFS 4.2 个月。但是，反应主要发生于 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变患者（18.2%），而且药物反应持续时间较长。且拭目以待药物的下步动作。

TAK-788（Mobocertinib）

今年 AACR 年会报道了 TAK-788 的 1/2 期临床试验的结果。28 例可评估的 EGFR 20 ins 经治 NSCLC 患者，ORR 为 43%，中位 PFS 为 7.3 个月。美国 FDA 已授予其突破性疗法认定药物资格。目前，Mobocertinib 对比含铂双药化疗一线治疗 EGFR 20 ins 的晚期 NSCLC 患者的三期临床试验已经开展。

EGFR 20 ins 是罕见、难治性突变，属于一类突变，而且没有任何一种药物可以控制所有突变。但目前新药辈出，此类难治性突变的治疗已经初现曙光。进一步细化插入突变的位置和类型，对突变亚型细分治疗是未来研究的方向。