皮下注射

能口服不注射，能肌注不静脉。热门药物口服剂型一直是药物研发的重点方向，抗肿瘤药物也不例外。9月14日，CDE官网显示，海和药物和大化制药合作开发的紫杉醇口服液的上市申请已获受理，适应症为二线治疗晚期胃癌。   Liporaxel是由DAEHWA Pharmaceuticals韩国大化公司与韩国科学技术研究所（KIST）共同开发的一种紫杉醇口服制剂，其中紫杉醇溶解于”DH-LASED”（DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术，是DAEHWAPharmaceutical Co.的一项专利技术）。 利用该技术，通过脂类递送活性成分紫杉醇，解决了造成紫杉醇口服生物利用度低的主要难点。DHP107已于2016年9月9日成功获得韩国食品与药品监督局（MFDS）的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。 海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益，于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请，分别于7月和10月获得相关批件。 不止口服化疗药 还有口服SERD Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），曾在2018年获得了FDA授予的快速通道资格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受体降解剂elacestrant针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果！ Elacestrant是首个可以口服的SERD药物，是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 Elacestrant目前正在评估其作为ER+/HER2-晚期乳腺癌患者每日一次口服治疗的潜在临床应用价值。基于之前EMERALD已完成的研究数据表明，Elacestrant以单药或与其他疗法联合使用在乳腺癌治疗领域存在较大发展潜力。 双抗也能皮下注射 靠谱么？ amivantamab是FDA批准的首个EGFR/c-Met双抗药物，2020年7月，强生/杨森已经向CDE申请amivantamab静脉注射剂型，并在同年9月获得CDE授予的突破性疗法资格。这款EGFR/c-Met双抗药物，不但能治疗治疗EGFR难治突变20ins，在奥希替尼耐药后产生MET突变的患者中产生很好的疗效。6月21日，CDE官网显示，amivantamab皮下注射剂型在中国申报临床试验。相较于静脉注射，皮下注射给药更方便，能提高患者的依从性。 于2020年10月披露了一项amivantamab皮下注射剂型治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究（NCT04606381，PALOMA研究）。今年AACR大会上公布的I期的PALOMA研究结果显示，amivantamab皮下注射剂型的使用，具有很好的疗效和安全性。 皮下注射的PDL1 梦想照进现实 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。目前，在中国获批上市的PD1/L1已经高达10余款，而恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PD-L1。 恩沃利单抗是全球首个用于肿瘤免疫治疗的单域抗体，是全球第一款皮下注射PD-L1抑制剂。可在30秒内完成给药，能大幅节约了医患时间与医疗资源，提高患者依从性。与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比，它具有明显的差异化优势：安全性良好、可皮下注射、常温下稳定，可轻松完成给药过程，大大缩短给药时间，更好地改善患者生活品质，为实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标迈出了关键的一步。 皮下注射赫赛汀 给药仅需5分钟 2020年6月29日，FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo®是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！ 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中，入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者，将这些患者按1：1进行随机分组，给予静脉输注帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，420mg维持剂量）+曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射剂Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL，然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL），均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示：皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。 总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。 总之，肿瘤治疗中，提高药物疗效的同时，提高患者依从性、用药的便捷性与安全性也是重要的一环，给药方式的变革也会造福更多肿瘤患者。

中国肝癌患者中华医学会肝病学分会发布的《原发性肝癌二级预防共识（2021年版）》指出，各种原因导致的肝硬化是HCC发生的主要危险因素。我国HCC病因构成以慢性HBV感染为主，约占86％，所以乙肝相关性肝癌占据我国肝癌的大部分。现在，对于晚期肿瘤患者来说，免疫治疗已经步入正轨，今天，我们就给大家介绍一款国产PD-L1，既能抗癌，又能治疗乙肝，前景无限！   恩沃利单抗究竟是何方神圣？ 抗癌又抗病毒？ 恩沃利单抗由于其独特的设计，是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者，有望成为全球首个上市的通过皮下注射给药的PD1/PD-L1抗体。前几天，我们有说到恩沃利单抗在国内申请上市，目前状态已变更为“在审批”状态，上市在即。 恩沃利单抗，代号KN035（肿瘤领域）与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。非但安全性不错，还不需要冷链了，可用于常温保存。 恩沃利单抗还有一个代号为ASC22（乙肝治疗）。慢性HBV感染中T细胞衰竭是影响免疫耐受的重要因素，阻断PD-1/PD-L1通路可能是改善特异性T细胞功能的有效免疫治疗途径，实现慢性乙型肝炎的临床有效治愈。作为一种具有临床治愈慢性乙型肝炎潜力的首个免疫疗法，因其独特的免疫机制，ASC22有可能引发HBV特异性免疫应答，产生血清转化，给患者带来治愈的希望。它也可以用于其他慢性病毒感染的患者。皮下注射ASC22的安全性和便利性在慢性疾病的治疗中得到了最大的体现。这对于提高患者的依从性和生活质量，帮助实现慢性乙型肝炎等慢性疾病的长期管理目标具有重要价值。 IIb期研究大获成功， 恩沃利单抗抗乙肝疗效获证实 歌礼制药有限公司昨日宣布根据其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）IIb期临床试验（临床试验编号：NCT04465890）的44位患者的中期结果，在基线乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL的患者中可以观察到持续的乙肝表面抗原消失。该IIb期试验是一项随机、单盲、安慰剂对照、多中心的中国临床试验，用于评估在慢性乙型肝炎患者中24周每2周1次1 mg/kg 、2.5 mg/kg ASC22或安慰剂联合核苷（酸）类似物的安全性和有效性。     研究结果显示： 在完成1mg/kg ASC22（n=33）或安慰剂（n=11）联合核苷（酸）类似物24周治疗的44例患者中评估乙肝表面抗原消失； ASC22治疗的33例患者中，16例在基线时乙肝表面抗原≤ 500 IU/mL，其中19%（3/16）的患者经ASC22治疗后实现乙肝表面抗原消失，且在ASC22停药后没有出现反弹，显示乙肝的功能性治愈。 在此前公布的IIa期研究数据显示，ASC22（恩沃利单抗）在慢性乙肝核苷（酸）类药物经治患者中表现出了良好的安全性和耐受性，所有不良反应均为1级，未观察到2级或以上不良反应。 据统计，目前，全球范围内乙肝病毒感染者约为2.57亿，中国境内感染者约有7000万人。虽然近年来已经在乙肝治疗方面取得了巨大的进展，但患者仍存在巨大未满足的需求。基于ASC22在安全性、便利性和依从性方面的优势，期待其在后续针对乙肝的临床研究中取得积极的结果，早日为患者带来新的治疗选择。   治疗肿瘤不在话下， 孤儿药资格手到擒来 2020年1月18日，美国食品和药物管理局（FDA）已授予恩沃利单抗孤儿药资格（ODD），用于治疗胆道癌。目前正在中国进行高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的II期关键临床试验和晚期胆道癌(BTC)的III期关键性临床试验。 NMPA官网显示，恩沃利单抗注射液上市申请的审评状态变更为“在审批”，有望在近日获批。此次申报的适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。 一项评估恩沃利单抗注射液（KN035）单药治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验，研究共纳入103例经一线及以上系统性治疗失败的中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，总体人群的中位随访时间为11.5个月。在所有结直肠癌人群中，整体客观缓解率（ORR）达到43.1%。24例经2药治疗失败的患者中ORR达到62.5%。而对于胃癌和其他实体瘤患者，使用恩沃利单抗治疗的ORR同结直肠癌患者相似。 无进展生存期（PFS）也是大家关注的指标，研究发现结直肠癌人群12个月PFS率为43.7%，胃癌及其他实体瘤的12个月PFS率均超过了50%，而中位总生存期（OS）尚未达到，所有受试者12个月OS率达到了74.6%，提示MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者通过恩沃利单抗治疗大幅延长了生存期。出现应答的患者中12个月缓解持续时间（DOR）率超过了90%，也就是说有超过90%的患者缓解时间长于1年。 可以看出，恩沃利单抗作为一款PD-L1单抗，发挥出了抗癌和抗病毒的双重作用。目前，恩沃利单抗与仑伐替尼联合治疗的II期临床研究正在开展中，目标对象是包括肝癌在内的实体瘤患者，期待研究的阳性结果，能为乙肝相关性肝癌患者带来新的治疗选择！

JAMA重磅介绍的PD-1/PD-L1抗体通过皮下注射治疗实体瘤的试验