突变靶点

文章来源：找药宝典   EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点，研究显示，中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变，这个比例可比西方世界要高得多。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，占85%-90%，此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。 实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论，统一治疗。但随着临床研究中亚组人群的细分，我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，所以有了“分类而治”的概念，那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变，究竟该怎么治疗呢？ 来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（exon 19Del和exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗： 对于Del19的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼； 对于L858R突变的患者，优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）； 对于脑转移的患者，优先推荐三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。 19 Del与L858R不一样 知其然更要知其所以然，接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。 1. 分子结构不同 分子构型上，19Del位于aC-helix区域，L858R位于A-LOOP区域，这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化，21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态，其对EGFR TKI的反应性会稍差一些，而19Del对EGFR TKI的反应率更高，预后也更好。 2. 两类突变患者的临床特征不同 21 L858R突变会合更多的其他基因的突变，即共突变的发生频率更高为69%，而19Del合并共突变的频率为41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI，在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。 多个大型的随机对照试验（RCT）发现，一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效，总体来看，19 del突变患者的无进展生存（PFS）和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者，如下表所示： 3. 两者耐药机制不同 19DEL的患者发生T790M突变的机率更高，63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大。 19Del突变， 为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼？ 1. 与化疗相比，一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长，但OS均未见获益，而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究，发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗，更能带来显著OS（总生存期）获益的靶向药，特别是在19号外显子缺失突变（Del19）的亚裔人群中，阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益。且安全性可控。 2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变，大多临床数据表明，相较于“1+3代”的序贯治疗，“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长，而且Del19患者的获益更大。 2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组，ORR分别是82.9% 和53.9%，DCR分别是91.4% 和71.1%。此外，GioTag真实世界研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗，Del19亚裔患者中位OS接近4年时间。因此，从RCT和RWS结果我们可以看到，阿法替尼一线治疗的疗效确切。 3. 基于FLAURA研究结果，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少，患者更容易接受，耐受性更好。 目前，奥希替尼已在国内上外均已市，最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为I级推荐。因此，对于19del患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的选择。  19del，阿法替尼和奥希替尼， 优先选择谁？ 如果您伴有脑转移，那无可厚非首先选择奥希替尼，那如果您并未出现脑转移，对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面，目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究，且目前两者皆为共识的优先推荐，所以目前研究数据显示，旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑，目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保，具体费用见下图，所以奥希替尼每个月的使用费用更低一些，每月医保报销后的价格为1674元/盒。 L858R突变 为何优先推荐 达可替尼、A+T和埃克替尼？ 1. 在ARCHER 1050研究中，达可替尼相对于吉非替尼，对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。 […]