系统治疗

胃癌仍然是一个主要的全球性健康问题。在全球范围内，2021年有100多万例病例，导致76.8万多人死亡，使胃癌成为世界上第五大最常诊断的癌症和第三大癌症相关死亡原因。在过去的几十年里，胃远端肠型胃癌的发病率显著下降，然而，胃近端弥漫性胃癌的发病率呈上升趋势。这种增加的病因仍然难以捉摸，可能是多因素的。本文是从2022年最新版本NCCN胃癌指南中甄选的对不能切除的局部晚期、复发或转移性胃癌的管理，并盘点了胃癌的系统性治疗方案。(查看这些指南的完整和最新版本，请访问NCCN.org)。 1 胃癌的基本知识 超过95%的胃癌是腺癌，通常根据解剖位置和组织学类型进行分类。弥漫性型的特征是低分化、散在的印戒或非印戒形态的肿瘤细胞弥漫性浸润于粘连性间质中的胃壁，多见于低风险地区，多与遗传性遗传异常有关。肠型胃癌常与环境因素如幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐摄入等饮食因素有关。虽然几项荟萃分析的结果显示轻度或中度饮酒与胃癌风险之间没有明显的联系，但它们确实显示大量饮酒与胃癌，特别是非贲门性胃癌之间存在正相关。 胃癌的初步检查可将患者分为3个临床阶段:1、局限性癌症(cTis或cT1a期)；2、局部肿瘤(cT1b-cT4a期;cM；3、转移性癌症(cT4b期;cM1)。 2 不可切除的局部晚期、复发 或转移性胃癌的治疗 不可切除或转移性疾病的治疗可包括以缓解症状和延缓进展为目标的全身治疗和/或放化疗，并应结合以症状为导向的最佳支持治疗。决定是单独提供姑息性/最佳支持性护理还是全身治疗取决于患者的表现状态。 局部晚期或转移性疾病的全身治疗 2.1一线疗法 局部进展期或转移性胃癌患者全身治疗可缓解症状，改善生存，提高生活质量。由于毒性较低，晚期患者首选使用2种细胞毒性药物的一线全身治疗方案。在一个方案中使用3种细胞毒性药物应保留给身体健康、PS良好且易于进行频繁毒性评估的患者。由于毒性较低，奥沙利铂通常优于顺铂。 对于HER2过表达阳性的腺癌患者，应在一线化疗中加入曲妥珠单抗(优先与氟嘧啶和铂类药物联合使用。FDA批准的类似于曲妥珠单抗(生物仿制药)的生物医疗产品是一种合适的替代品。Pembrolizumab（帕博利珠单抗）也可加入该方案治疗HER2过表达阳性腺癌。HER2过表达阴性疾病的首选方案包括尼武单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂，用于CPS≥5的PD-L1表达水平的肿瘤(1类)Nivolumab（纳武单抗）在某些情况下适用于CPS <5的肿瘤。 HER2阴性疾病的首选方案还包括氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)联合奥沙利铂或顺铂。铂类药物联合卡培他滨的方案也在一些研究中对晚期胃癌患者进行了评估。以伊立替康为基础的一线治疗方案已在涉及晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中得到广泛探索。因此，FOLFIRI可能被推荐作为晚期或转移性胃癌患者的一线治疗方案。其他推荐的一线治疗方案包括紫杉醇与顺铂或卡铂，多西他赛与顺铂，单剂氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)，多西他赛或紫杉醇。在这种情况下，多西他赛、卡铂和氟尿嘧啶是2B类推荐药物。 2.2二线和后续治疗  二线或后续治疗方案的选择取决于先前的治疗和表现状态。Ramucirumab（雷莫芦单抗）联合紫杉醇(首选)或作为单一药物是第1类推荐用于二线或后续治疗。fam – trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2过表达阳性且既往接受曲妥珠单抗基础治疗的腺癌患者的二线治疗选择。 单药多西他赛、紫杉醇、和伊立替康也是二线或后续治疗的1类首选方案。FOLFIRI是首选的治疗方案，如果以前没有在一线治疗中使用过，则可以安全地用于二线治疗。FDA于2019年批准trifluridine和tipiracil（曲氟尿苷替匹嘧啶）方案用于先前治疗的复发性或转移性胃和EGJ腺癌，基于全球III期TAGS试验的结果。对于症状轻微或没有症状且有吞咽药物能力的小体积胃癌患者，应该考虑采用这种治疗。 3 靶向治疗 目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗，pembrolizumab/nivolumab（帕博利珠单抗/纳武单抗）和entrectinib/larotrectinib（拉罗替尼/恩曲替尼）已被FDA批准用于晚期胃癌。曲妥珠单抗的治疗是基于HER2过表达的存在pembrolizumab/nivolumab的治疗基于PCR/NGS检测MSI或IHC检测MMR, IHC检测PD-L1表达，或NGS检测高TMB。TRK抑制剂entrectinib和larotrectinib的治疗是基于NTRK基因融合的检测。应首先考虑使用IHC/ISH/靶向PCR，然后酌情进行NGS检测，以鉴定ERBB2扩增、MSI状态、MMR缺陷、TMB和NTRK基因融合。 3.1 Trastuzumab ToGA试验确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案。 II期HERXO试验评估了曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂在HER2过表达阳性晚期胃或EGJ腺癌患者一线治疗中的疗效。在HER2过表达阳性腺癌患者的一线化疗中，曲妥珠单抗应联合氟嘧啶和铂类药物(奥沙利铂因毒性较低而优于顺铂)。fda批准的生物仿制药是曲妥珠单抗的合适替代品。曲妥珠单抗可与其他化疗药物联合用于一线治疗，但不应继续用于二线治疗。 3.2 Fam-Trastuzumab  Deruxtecan-nxki Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂由可切割的四肽基连接物连接而成。fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki治疗晚期或转移性胃或EGJ腺癌的疗效和安全性在fate – gastric01期试验中进行了评估。FDA已批准fam-trastuzumab derextecan-nxki用于治疗HER2过表达阳性的二线或晚期肿瘤患者。因此，fam-曲妥珠单抗derextecan-nxki可作为HER2过表达阳性腺癌患者在先前曲妥珠单抗治疗方案失败后的二线或后续治疗选择。 3.3 Ramucirumab Ramucirumab是一种VEGFR-2抗体，在两项III期临床试验中，对先前治疗过的晚期或转移性胃食管癌患者显示出良好的结果。基于这些结果，ramucirumab(作为单一药物或与紫杉醇联合使用)被FDA批准用于治疗铂或氟嘧啶为主的一线化疗后难治性或进展性的晚期胃或EGJ腺癌患者。指南推荐ramucirumab作为单药(第1类)或与紫杉醇联合使用(第1类;作为晚期或转移性胃腺癌患者二线或后续治疗的治疗方案。Ramucirumab联合FOLFIRI可作为二线或后续治疗的一种选择。Ramucirumab联合伊立替康也是晚期胃癌患者二线或后续治疗的一种选择由于国际III期RAINFALL试验的结果，在treatment-naïve转移性胃食管腺癌患者中，使用ramucirumab治疗并不能降低疾病进展或死亡的风险，目前不建议在一线化疗中添加ramucirumab。 3.4 Nivolumab Nivolumab是一种单克隆PD-1抗体，于2021年4月获得FDA批准，与氟嘧啶和铂基化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。因此，nivolumab联合氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗是PD-L1 CPS≥5(1类)的HER2阴性胃癌患者的首选一线治疗方案，在某些情况下对PD-L1 CPS <5 (2B类)的肿瘤有用。 3.5 Pembrolizumab Pembrolizumab是一种PD-1抗体，于2017年获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR实体瘤患者，这些患者在先前治疗后已经进展，并且没有令人满意的替代治疗方案这是首个组织和部位不可知的批准，基于来自5个多中心单臂临床试验的149名MSI-H/dMMR癌症患者(90名患者患有结直肠癌)的数据。 2020年6月，FDA批准pembrolizumab用于经FDA批准的检测确定的转移性TMB-H实体瘤患者的治疗，基于数据，派姆单抗可用于MSI-H/dMMR或TMB-H胃食管肿瘤的二线或后续治疗。 3.6 Dostarlimab-gxly Dostarlimab-gxly是一种抗PD-1抗体，于2021年8月被FDA批准用于治疗dMMR复发或先前治疗后进展的晚期实体瘤患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方案，并且之前没有接受过PD-1或PD-L1抑制剂。 3.7 […]

近日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO ）指南会”以线上线下相结合的形式盛大召开。会议期间，2022年最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下：     一、原发性肝癌-局部治疗 更新要点：适应症的梳理；体部立体定向放疗（SBRT）；联合治疗（介入&手术）；质子与内放疗   1、小肝癌SBRT：   对于小肝癌不宜手术或消融治疗，或不愿采用有创治疗者——SBRT作为有效治疗手段，其生存获益可与手术切除或局部消融治疗相类似（1B类证据）   2、TACE联合放疗：   肝动脉化疗栓塞（TACE）术后碘油沉积不佳，肝脏肿块＞5cm的病灶，可以联合局部放疗，以提高局部控制率，延长生存期（1B类据）   3、可切除/不可切除癌栓放疗：术前/术后/姑息   1）可切除门脉癌栓：术前/术后放疗 术前新辅助放疗或术后辅助放疗，可显著延长生存（1B类证据）   2）不可切除的门静脉/下腔静脉癌栓：姑息放疗 多数属于姑息性放疗，可能延长患者生存期（1B类证据）   4、手术联合放疗：移植桥接/降期/窄切缘/MVI术后   1）肝移植前桥接： 手术联合放疗可以显著提高肿瘤局部控制率，延缓疾病进展，降低移植等待者退出移植手术的风险（2B类证据）   2）术后辅助放疗： 肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘手术、或术后切缘阳性、亦或术后病理见有微血管侵犯(MVI)，术后可辅助放疗，可降低局部复发或远处转移率，延长患者无瘤生存期（2A类证据）   3）放疗降期后手术： 放疗后肿瘤缩小或降期，部分患者可能因此获得手术机会，延长生存期（2B类证据）   5、肝外转移放疗：姑息放疗   1）部分寡转移病灶可行SBRT放疗，以延长生存期（2B类证据） 2）对于骨转移、脑转移、淋巴结转移、肾上腺转移等可选用放疗缓解症状，延缓肿瘤发展，从而延长生存期（3类证据）   6、质子外照射与内放疗   1）质子束放射疗法（PBT）对于术后复发或残留肝癌病灶的疗效与射频消融相似（2B类证据） 2）内放射治疗包括90Y微球疗法、131I单抗、125I粒子植入等，可以降低局部复发率，改善病人生存（3类证据）     二、原发性肝癌-系统治疗   更新要点： 1）以免疫为主的联合治疗成为主流 2）更多适合中国国情、符合中国临床实践和患者需要的药物及方案 3）强调和优化祖国医学、中医中药的治疗推荐     1、晚期HCC一线治疗策略选择 —肝功能Child-Pugh […]

✓ 系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。 患者入院经过及整体情况 患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。 实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。 影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。 患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除 在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。 2、术后给予辅助治疗 手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。 3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼 不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。 4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解 2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。 2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。 根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。 讨论 过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。 回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。 此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。 文献来源： Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular […]