索坦

XL184，卡博替尼，是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂，主要抗血管生成为主，同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中，有应用的场景。 昨天，美国药品监督管理局宣布：批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗，从而与索坦平起平坐，甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者，一组接受卡博替尼60mg每天治疗（79人），另一组接受索坦50mg每天（吃4周休息2周）（78人）。入组的病人主要是中危的患者，两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组，中位年龄是63岁，大部分人体能评分是0分或者1分，肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月，中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之，卡博替尼优于索坦。 副作用方面，两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高；而卡博替尼组，腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的，当时是和依维莫司比，总生存期延长了近5个月（详见：特大喜讯：肾癌最近上市了3个新药）。这一次的批准，一马当先，让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过，肾癌的治疗，未来更有意义的对决是：双免疫治疗联合（PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等）VS 免疫治疗+靶向治疗（PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼）（详见：双免疫vs免疫+靶向：争夺癌症一线治疗）。例如，PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据，其实也不错：18位晚期实体瘤参与的临床试验提示：有效率为33.3%，疾病控制率为71%。 此外，上个月，卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗，最低随访了42个月，结果显示：卡博替尼明显延长了总生存期，26.6个月对21.1个月，延长了5.5个月！其中，有RET基因突变的患者，获益更多，这批患者的中位总生存期达到了44.4个月；而在RET基因野生型的患者中，其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

肾癌作为泌尿系统中恶性程度较高的肿瘤，40%的患者在术后发生转移和复发。因此，如何控制转移和复发是临床研究的重点。2017年11月16日，舒尼替尼（索坦）成为首个美国FDA批准的肾癌术后高复发风险患者（复发风险依据UISS评估）的辅助治疗。 辅助治疗又叫附加治疗，一般是在患者术后给予的治疗，目的是降低肿瘤复发及向其它部位播散的可能性。 根据最新版NCCN指南，如果一旦肾癌复发，推荐使用靶向药物（一线）或其它靶向或免疫药物（二线）治疗。 2018V1版 NCCN肾癌指南 辅助治疗方案研究几多波折 早前，索拉非尼（多吉美）作为中高危未转移肾癌术后辅助治疗的III期试验SORCE以失败告终。试验中，索拉菲尼对比安慰剂随访5年获益甚微。 2015年，万众瞩目的试验ASSURE发布结果，研究观察了舒尼替尼、索拉菲尼和安慰剂组作为辅助治疗对患者受益的提升。结果显示中位无病生存期分别为5.8年、6.1年和6.6年。不论是舒尼替尼还是索拉非尼，相对安慰剂组均无获益提升，反而降低了术后患者的生活质量。 2017年9月，III期实验PROTECT研究结果帕唑帕尼辅助治疗对比安慰剂并无优势，研究失败！ 舒尼替尼逆袭，试验成功 前赴后继失败了这么多次，舒尼替尼此时站了起来，也就是文章开头的获批。 这次获批归功于III期S-TRAC试验，入组615人，均为术后高复发风险的肾癌患者。舒尼替尼相比安慰剂使无病生存期延长1.2年（6.8vs5.6年），并使疾病复发或死亡风险降低24%。5年后，59.3%使用舒尼替尼治疗的患者没有复发或死亡，安慰剂数据为51.3%。 但不良事件（AE）方面，舒尼替尼组发生3级以上不良反应的患者比例为60%，安慰剂组为21%。也是因为对安全性的担忧，FDA专家对舒尼替尼用于此适应症的投票结果为6:6，不过最终还是获批。 复发之后，免疫治疗提高患者患者生存 S-TRAC和ASSURE研究中都使用了舒尼替尼，结果却不同，原因可能是二者入组人数，另外肾癌病理分型比例及分期也不一样。 帕唑帕尼、索拉菲尼和舒尼替尼均属于抗血管生成的小分子靶向药物，其余用于肾癌的6种靶向药也都存在辅助治疗的潜力，但是目前公靶向药中只有舒尼替尼获得成功。 2015年，免疫治疗药物Opdivo获批用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。今年11月，Opdivo对比依维莫斯治疗晚期肾癌的3年随访数据公布：中位生存期25.8个月 vs 19.7个月，到36个月时客观缓解率26% vs 5%，Opdivo组明显获益！免疫治疗的优异成绩让我们有理由期待肾癌辅助治疗的目前局面也会有新的局面。 除了复发使用，免疫治疗也在使用时间上（术前及辅助治疗）进行了更多的探索。 美国国立癌症研究院开展了一项III期试验“PROSPER”，本实验纳入局部肾癌患者，在手术前给予Opdivo治疗，术后继续使用9个月。研究员Harshman说：“术前使用Opdivo虽不能杀死所有的癌细胞，但是能够给免疫T细胞提供能量。”另一项试验IMmotion151也在评估PD-L1抑制剂Atezolizumab联合 Bevacizumab在肾癌辅助治疗的地位。期待更多数据！   文章参考     1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_receives_fda_approval_for_sutent_sunitinib_malate_as_first_and_only_adjuvant_treatment_for_adult_patients_at_high_risk_of_recurrent_renal_cell_carcinoma      2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02420821?term=IMmotion151&rank=1   来源：瑞弗健康