罕见靶点

   ？ 你是癌症患者吗？ 你的基因检测检测结果是阳性吗？ 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗？ 如果答案是肯定的，那么今天这篇文章真的很重要，它可能会改变你（或家人/朋友）的治疗结果！   少见靶点的你们，值得被看见！   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里，大家可以找到彼此，共享经验，商量对策，相互鼓励。   在这里，还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们，咚咚为大家提供了这些独享帮助：   优先匹配优质的临床招募项目； 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑； 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等； 咚咚平台尊享福利（速熠素/益生菌免费体验、特惠价等）；   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下，这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此，无论你是哪种类型的癌症患者，只要你具备下面的这些少见突变，均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里，找到彼此，获得帮助，治愈癌症！ 少见靶点的癌症患者 应该如何定义？ 从2000年开始，名为「靶向治疗」的风潮，席卷了传统的癌症治疗方式，带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它，我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物，带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗？在EGFR以外，非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中，这些突变发生的概率并不高，发生率均不超过10%，因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起，也达到了最高40%左右，是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外，乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是，这些突变均有针对性的靶向药物可以使用！而不少癌友，甚至是医生，都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候，差之毫厘就会谬以千里！因此，咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群，与同样突变的病友一起努力，帮助他人，同时也可拯救自己！ 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」，可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物，患者的中位无进展甚至可突破50个月！ 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前，可以使用（或在研）的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等，中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，此外黑色素瘤（50%）、胶质瘤（14%）、未分化甲状腺癌（7%）、结直肠癌（6%）和胆管癌（5%）等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中，但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因，约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重，又被称为「不可成药」的靶点。但近期，两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果，我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型，与ROS1突变类似，都是近年来新增的可靶向基因突变，在肺癌患者中的发生率较低，为1%-5%，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变，目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

虽然一小部分晚期肿瘤患者可能得到治愈，但是大多数晚期肿瘤患者，就像我在《晚期肿瘤患者的真实病程是什么样的，如何客观面对？》一文中说的那样，即使有比较长时间的维持好转期，最终还是会不断加重进展，会反复涉及面临更换各种治疗方案，尝试控制病情。 于是，临床会出现一种少见情况，有些晚期肿瘤患者用了很多种方案，比如3-10种，国内能找到的有效治疗方案都用完了，但是肿瘤继续进展。这时不少患者还没到达终末期的最后阶段，不甘心就这么等待死亡，尤其是经济条件富裕的家庭，仍然非常想找其它方式来延长自己的生命，想在绝望中寻求一线生机，那该怎么办？有没有可行的方式？  答案是有的，临床上对于这类按照标准指南已经治无可治的晚期肿瘤患者，常见的有四种方式，有可能进一步延长患者生命。   01 寻找到合适的临床试验（最重要） 在治无可治的晚期肿瘤患者，首先就是要想办法找到合适的临床试验，这是延长生存期的最重要的手段，同时还有个很大的好处，就是免费。 很多患者不知道的是，现在的临床试验其实很多，涵盖各种癌症类型。有相当一部分临床试验是一些新药，针对这类治无可治的晚期肿瘤患者（前提是患者还没有进入终末期，因为无法入组）。 我既往的文章也教过大家怎么在国内和国外搜索临床试验，详见《临床试验的详细解释，读完就懂了》。临床试验也分好坏，差别很大，建议多请教专业医生。通常III期临床试验优于II期临床试验优于I期临床试验，治无可治的肿瘤患者一般只能找到I期或II期临床试验，但总比没有要强不少，这个阶段可能有一线生机会好过什么都不做。比如一位晚期胃癌反复治疗失败的老年男性患者，加入了靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法的I期临床试验，治疗后可能肿瘤明显缩小，从而显著延长生命。   02 NGS基因测序寻找到罕见的靶点 很多肿瘤除了存在常见的靶点，还可能存在罕见靶点，有对应的靶向药物可以延缓生命。 再提醒一遍，要找好的基因测序公司做NGS测序，比如华大、燃石、思路迪、泛生子等，别找小公司，经常检测结果质量极差，可能明明有的突变靶点也测不出，反而耽误治疗。一旦找到好的靶点，就有继续存活的希望。 注意，测出罕见靶点也经常是入组一些临床试验的前提，和第一种方法相辅相成。当然，即使测出罕见靶点后不能入组，患者也可以想办法自行寻找治疗药物。 类似的案例很多，例如： 一位50余岁的晚期肝内胆管癌患者，全身多发转移，经历了反复的多线化疗、靶向和等治疗，历经2年余，肿瘤开始进行性加重，再无可用之药。患者已经开始出现恶液质和严重乏力，可能很快就要成为终末期，医生都认为已经治无可治。幸运的是NGS基因检测发现少见的FGFR融合，入组了针对该靶点的厄达替尼临床试验（国内无药），口服后出现了非常好的持久疗效，肿瘤明显好转，患者甚至长胖了20斤，生存期显著延长。 一例40岁的晚期肺腺癌的男性，也是反复治疗失败，治无可治，基因测序找到了非常罕见的NTRK融合突变，直接去了国外参加NTRK抑制剂的临床试验，取得了极好的疗效。 如前所述，也有患者测到了罕见靶点，但既找不到相应的临床试验，又无法去国外购药来承担花费，这种情况也存在，患者和家属可以多尝试去寻找一些途径。   03 检索大量文献，寻找可能有效的方案 类似的治无可治的晚期肿瘤患者其实一直存在，很多医生也会想办法尝试帮助患者，甚至自创一些疗法用于患者，如果有效，会记录并撰写发表在文献上，这也是很宝贵的经验。 针对这种治无可治的晚期肿瘤患者，要求不高，只要类似的文献报告，有一例或多例用了指南没有推荐的新疗法，并且出现了一定疗效，就可以作为参考并应用，因为这种情况已经没有别的选择。 这需要看医生的水平，因为这种情况需要检索非常多的文献，寻找针对该肿瘤曾经有过的任何一个曾起效的治疗方案，并且要评估。 就以晚期胰腺癌为例，如果已经多线治疗治无可治，看下图： 这就是曲美替尼联合羟氯喹治疗kras突变胰腺癌的证据，注意，胰腺癌大多数都有kras突变，虽然只有区区2例，但是两例的疗效都是SD（也就是稳定），至少说明对胰腺癌有一定的控制作用。 既然没有其它的办法，曲美替尼和羟氯喹治疗的风险也通常不大，要试试的话，只要患者和家属知晓病情并表示理解，当然是可以考虑进行。事实上，国内有些胰腺癌患者就是采用了类似的治疗方式，我也见过类似的案例，有的患者甚至可以控制到6个月，这在胰腺癌已经属于非常好的成绩。 但要注意，在患者的标准疗法没有用完之前，禁止直接将这种有效可能性低的疗法用于患者，因为起效的可能性低于指南推荐的标准治疗，只用于治无可治的晚期肿瘤患者。   04 特殊的药敏试验：PDX模型   PDX模型，也叫人源肿瘤异种移植模型 ( patient-derived xenograft model)，是将患者切除的肿瘤组织接种于免疫缺陷小鼠体内而建立的新一代肿瘤模型，也就是让人的肿瘤细胞在小鼠体内生长，号称是“私人订制”的个体化肿瘤动物模型。 通俗地理解，就是把晚期肿瘤患者的活体肿瘤组织，穿刺或切除一部分，接种到数十只免疫缺陷小鼠体内，让这些肿瘤长大，然后就可以用于筛选各种化疗药物和靶向药物。筛选过程很简单：就是把这些药物用在小鼠身上，看哪种药能最有效的杀死移植的人的肿瘤细胞。那么之后就考虑把这种药用在患者身上，既往也有成功的案例。 这种方法也有明显的缺陷：1.成本高昂，需要的时间长。2.即使在小鼠上能杀伤人的肿瘤细胞，但不能保证用在人体上肯定有效，因为肿瘤异质性的存在。因此没有被广泛用于临床。 尽管如此，在治无可治的患者上，这显然也是一线生机，至少有机会让小鼠代替试药，来看哪一种药物最有可能起效。不过，这个办法只适合经济实力比较雄厚的患者。 我一向主张的是，即使在这种已经无法应用指南指导的情况，只要患者不放弃，医生也需要想尽办法帮助患者。但注意，需要仔细评估，有的治疗方案副作用较大且估计的有效率很低，那也需要仔细的评估风险和获益。 最后，提醒患者和家属注意，在处于治无可治的情形时，要谨防被骗。因为已经属于治无可治，所以这些患者和家属成为被骗的高危人群。他们往往会去寻求非正规的各种治疗，甚至甘愿被骗也想追求一线生机，越焦虑的患者和家属越容易上当受骗，因为他们很希望患者一直被治疗，这至少对患者是个安慰，骗子也往往是利用了这类病人的这种心理特点。 患者和家属如果是胡乱找到的不靠谱的疗法几乎不可能有效，经常只是让骗子获益。所以，即使患者和家属要继续寻求治疗方案，也建议按照上述的4种方式进行，才是更科学的办法，并更可能找到宝贵的一线生机。 END

针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]