肿瘤消退

癌症，当之无愧的现代健康杀手。相关临床数据显示：2015年起，癌症就已经超越心血管疾病与脑血管疾病，成为中国健康人群最大的死亡原因。   而癌症的治疗也是个难题。「副作用大、价格昂贵」是不少人对癌症治疗的固有印象。在江湖上，一直有这样的说法：「癌症根本不用治，只要你不去管它，它自然就好了。」 这样的说法之所以大行其道，自然有其原因。在我们的实际治疗中，真的会偶尔会遇到一些“撞大运”的幸运儿：极少数患者在确诊癌症后拒绝接受治疗，过几年再进行复查时，竟发现原来全身到处转移的肿瘤，竟然自动明显缩小了，甚至完全消失了…… 这类情况并不是什么“神迹”，当然也不是什么江湖传言的「癌症无需治疗」。在临床治疗中，确实有极少数患者会出现肿瘤自行消退的情况，我们有专业的术语称呼它：晚期恶性肿瘤的“自动退缩”（spontaneousregression）。 接下来我们给大家展示3个这样的案例。 73岁的“老烟枪”，癌症自行消失   一位73岁的“老烟枪”（抽烟抽了50多年）由于呼吸困难到医院看诊，胸部CT检查后，发现左肺下叶有一个3.2*2.5cm的肿块，PET-CT提示代谢增高，同时纵膈有一些可疑转移的淋巴结。 为了确诊，老大爷在CT引导下做了左肺肿块的穿刺活检。病理提示：肺鳞癌，免疫组化也非常典型（病理报告后来又经过多个专家的会诊，确认没有误诊，的确是肺鳞癌）。 确诊时的PET-CT和病理图片 50多年的吸烟史、有呼吸困难的症状、CT和PET-CT都做了、穿刺活检确认了病理，这个老爷子就是一个非常典型的中晚期的左肺鳞癌患者。 接下来就该讨论治疗了，由于这个病人纵膈还有可疑的淋巴结转移，外科大夫和放疗科大夫争论了一番，决定要为老爷子安排一个小的活检手术，彻底搞明白纵膈淋巴结有没有转移。 手术前免不了抽血化验、肺功能等各种准备，还要等待床位等。结果时间一耽搁，10周就过去了（其实国外和国内都类似，并不是确诊以后马上就可以治疗了，大医院也要排队等，而且等待时间也很长）。 在进行手术前，因为时间太久，主管医生又复查了一个胸部CT，结果却让他大跌眼镜！未经任何抗癌治疗的情况下，老爷子的肿瘤缩小了，从原来的3.2cm（下边的左图）缩小到2.2cm（下边的右图）。   这下子，主管医生和病人一家都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。经过反复商量，同时考虑老爷子已经73岁，病人和家属决定暂时就不治疗了，再观察观察。 此后每隔3个月复查一次CT，每次肿瘤都比上一次缩小，经过一年半左右时间，肿瘤基本完全消失了，截至目前，老爷子还健康生活着。 感染新冠肺炎，肿瘤竟然自行消失了！ 2021年1月，一名61岁的男子被确诊为严重的经典霍奇金淋巴瘤后不久，又因呼吸困难和喘息而入院，并被检测出新冠肺炎阳性。在这样的双重打击下，如果本身身体底子不好，很有可能熬不过新冠病毒对身体的攻击。 然而事情却发生了让人意料之外的转机。这名患者在经历了11天的住院治疗后，他罹患的新冠肺炎康复了，而在这其中最让人出乎意料的是，患者因肿瘤转移导致的淋巴结肿大竟然缩小了。 这对患者来说简直就是天降之喜。于是患者决定再观察几天。病情观察期间，这位患者发现自己的肿瘤病情越来越轻。几天后，他再次复查了PET/CT，结果显示：他的肿瘤竟广泛消退了，影像结果竟看起来与正常人无异！ 也就是说，在新冠肺炎治愈以后，它的癌症病情也随之一起消失了！   80岁老大爷运气好到逆天，未经治疗的肿瘤完全消失了 一位80岁的老大爷因咯血和声音嘶哑来到医院就诊。经过胸部CT检查发现左肺有一个可疑肿块，同时还有一些疑似淋巴结转移的肿大。为了明确大爷的病理情况，医生对患者进行了一次微创的胸腔镜手术，切除了主动脉下淋巴结。 患者CT检查结果 病理结果显示：小细胞肺癌，根据影像检查结果判断为局限期。 接下来就该讨论老爷子如何治疗了。与国内不少高龄患者的选择一致，因为年龄较大，这位患者拒绝了接受治疗，直接出院回家了。 小细胞肺癌是一种恶性程度极高的肺癌类型，不接受治疗的话预期生存期仅有几个月。作为高龄患者，在医生眼中这位老爷子剩下的时间可能不多了。 时间就这么过去了四年，期间医生没有对老爷子进行任何随访。谁知道4年多（52个月）后，医生竟再次在医院见到了这位老大爷。这一次，老大爷因身体不适又一次来到了医院。 老爷子的情况完全出乎了医生的意料，感到震惊的医生们随即对老爷子进行了详细的检查，检查结果让人大跌眼镜：老爷子四年前罹患的小细胞肺癌，竟然完全消失了！经过胸部CT扫描证实，先前发生在患者左肺及纵膈的小细胞肺癌病灶，如今已经完全缓解了！ 患者肿瘤病灶完全消失 主管医生和病人一家都非常困惑，仔细追问这段时间以来的生活起居、治疗情况等等，的确没有发现可疑的地方。老爷子确实是在没经过任何治疗的情况下实现了肿瘤病灶的完全缓解。       三个病例分享完毕，我们会发现：这些癌症「自动退缩」的情况，可能发生在不同年龄、不同的肿瘤类型中，并没有什么特定规律。但仔细分析这三个病例，我们会发现有一个特点：患者均接受了活检（或手术），又或是经历了一场较为严重的感染。 研究者们推测发生肿瘤自动退缩的主要的原因可能在于：患者在日常生活和相关的医学检查过程中意外地激活了抗癌免疫反应。 例如：患者偶然得了一次细菌或者病毒感染，或者病人由于穿刺活检的时候不小心发生了感染，人体抗细菌或者抗病毒感染的免疫反应被激活，将癌细胞也一同纳入了攻击范围，顺带着抗了癌，这实质上和目前风头正劲的免疫治疗有着异曲同工之妙。 换句话说，就是癌症患者的的免疫系统被再次“激活”调动，从而杀灭了原本存在的肿瘤。这样的成果可能会为我们免疫治疗的研究带来帮助。 但我们需要注意的是：千万不要真的为了这个目的故意制造感染制造“高烧”，其一，是这种「自行消退」的发生概率非常低，大概十万个患者中可能会有20例存在，其二，严重感染和高烧可是非常危险，甚至会危胁生命的，这样缥缈的尝试并无意义。 因此，大家可以切记以下两点： 01 癌症不治而愈的现象确实存在，但不要试图去效仿，这种少见现象本身就有某种特别的原因在里面，你无法仿效，否则必受其害。得了癌症，一定要根据病情进行规范的诊治。 规范的治疗才是追求治愈或长期生存或疾病控制延长生存的最可靠保证。 02 任何情况下，保持战胜癌症的信心，保持乐观的心态，良好的心态可以使免疫系统处于最佳状态，这永远是有好处的，说不定那个“奇迹”就降临到你身上呢，但切记遵循上述第一点。    

在几年前的热播电视剧《潜伏》中，我方地下党余则成潜伏在军统天津特务站，伪装成军统特务，与敌方周旋，为我方获取、传递情报，立下了汗马功劳。 在战争中，情报工作一直是重中之重，免疫系统和肿瘤的战争也不例外。在人体中，也存在余则成这样潜伏到敌人内部的「敌后特工」。   近日，麻省理工的Stefani Spranger等人就发现了一种潜伏在肿瘤中的免疫细胞——DC2细胞[1]。这种细胞藏身肿瘤之中，将自己伪装成癌细胞，将癌细胞的抗原信息交给T细胞，帮助T细胞杀伤肿瘤。 免疫系统是我们人体中对抗癌症和病原体的武装力量，它也有自己的情报系统——以树突状细胞（DC）为代表的抗原提呈细胞。它们摄取加工癌细胞和病原体的抗原，再将抗原呈递给免疫系统，或让B细胞根据抗原的样子制造抗体，或激活T细胞，让T细胞按图索骥揪出身体内的「坏蛋」。 DC细胞也分为很多亚型，一般认为抗癌免疫中最重要的是DC1细胞。不过Spranger等人在研究一种能自发消退的小鼠肿瘤时发现，在这种肿瘤里激活T细胞，引起肿瘤消退的「情报员」可能另有其人。 研究发现，这种能自发消退的肿瘤里的T细胞与其它肿瘤里的不同，不会被肿瘤微环境影响进入衰竭状态，而能长期保持功能，最终导致肿瘤自发消退。更关键的是，在DC1缺陷的小鼠中，这种肿瘤里的T细胞同样能保持功能，引起肿瘤自发消退。 是什么在这种肿瘤里持续地激活T细胞？ 自发消退的肿瘤中的DC细胞亚群，紫色即使IFN-1激活的DC2 研究人员通过单细胞测序仔细分析了肿瘤中的DC细胞亚群，常规的几种DC细胞亚群，像DC1、DC2、迁移型DC、单核来源DC等等都存在于这一自发消退的肿瘤之中。除此以外，在自发消退的肿瘤中研究人员还发现了一类特殊的DC细胞。 说它特殊其实也不特殊，这些DC细胞的基本特征与DC2相似，但大量表达了干扰素刺激基因，是被干扰素激活的DC2细胞。此前就有一些研究发现，在病毒感染中，1型干扰素（IFN-1）就会刺激DC2细胞，使其进入激活状态，去激活T细胞[2]。 在IFN-1受体缺陷的小鼠中，研究人员发现，这一肿瘤无法再自发消退了。这证实了被IFN-1激活的DC2细胞是肿瘤消退的关键。 IFN-1受体缺陷小鼠（红色）中，肿瘤不再自发消退 一般认为，DC1细胞呈递抗原的能力要远强于DC2细胞[3]，为何这里反倒是DC2在肿瘤消退中起了关键作用？研究人员发现这两种DC细胞呈递抗原的方式不同。 DC1细胞呈递抗原时是先吞噬癌细胞碎片，消化提取出其中的抗原片段后，将其加载到自己的MHC分子上，再运送到细胞表面呈递给T细胞，而DC2细胞则是完整地摄取癌细胞的抗原-MHC复合物。 也就是说，DC1呈递的是自己的MHC分子+肿瘤的抗原，而DC2细胞呈递的则是肿瘤的MHC分子+肿瘤的抗原。 肿瘤中的DC2细胞，紫色为DC2细胞表面来自癌细胞的抗原-MHC复合物 需要说明的是，这个MHC分子除了呈递抗原外，也是细胞间互相识别的一个关键分子。打个比方的话，DC1是穿着自己的军装去打探情报的，回来时在自己的军装上别上了个敌军的徽章，说敌军长这样。而DC2则是连衣服带徽章全都换成了敌人的，潜伏在敌人中间给T细胞带路，情报准确度自然会大幅提高。 目前，研究人员正在继续研究能否使用IFN-1激活肿瘤中的DC2细胞，让其它的肿瘤也能自发消退。 参考文献： [1]. Duong E,Fessenden T B, Lutz E, et al. Type I interferon activates MHC class I-dressedCD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ Tcell immunity[J]. Immunity, 2021. [2]. Bosteels C, NeytK, Vanheerswynghels M, […]

2020年，一场突如其来的新冠疫情来袭。这场疫情对人类带来的浩劫史无前例。截止今天，全球因新冠肺炎造成的死亡近200万人。 在这场疫情中，一旦罹患新冠肺炎，健康人群的身体状态尚且会遭受严重打击，癌症患者更是难以度过疫情的难关。根据研究显示，癌症患者相比健康人群而言更易感染新冠肺炎，而罹患新冠肺炎后，癌症患者的死亡率也相对更高。 毫无疑问，新冠肺炎是癌症患者难过的一道“劫难”。然而万事均有转机，祸兮福所倚，今天，我们就要和大家聊一件新冠肺炎带来喜从天降的好消息。 就在2020年的1月2号，一名61岁的男子，在被确诊为严重的经典霍奇金淋巴瘤后不久， 又因呼吸困难和喘息而入院，并被检测出SARS-CoV-2（也称COVID-19）阳性。没错，就是被确诊为我们熟知的那个新冠肺炎。 在这种双重打击下，按道理讲，如果本身身体底子不好，应该很有可能熬不过新冠病毒对身体的攻击。 然而，事情却发生了峰回路转的转机。这名患者在经历了11天的住院治疗后（没有进行皮质类固醇或免疫疗法），它罹患的新冠肺炎竟然康复了。 这还不是最令人意外的，更出乎意料的是，患者可触及的淋巴结肿大减轻了。通过PET/CT结果显示，他的肿瘤竟广泛消退了，影像结果竟看起来与正常人无异！ 意外得了新冠，没想到却把肿瘤治好了，这就是喜从天降啊。这命运，简直比中彩票还要幸运。 患者确诊新冠的前后PET/CT对比图，可以明显看到原来广泛蔓延的肿瘤在后来都消退了 这样的结果既让人意想不到，也不禁让人心里有些疑惑，难道新冠病毒就是对付肿瘤的“洪荒之力“？ 在这篇报道文章的最后，也进行了大胆的猜想：也许是病毒感染引发了机体的免疫反应，而神奇的免疫系统阴差阳错的也开始攻击肿瘤细胞。 这样的猜想其实不无道理，甚至是有历史可考的。 1 100多年前 就有了癌症免疫 早在100多年前，有位叫威廉·科利的科学家，他在找寻彻底治愈癌症的道路上，意外的从一些感染链球菌的特殊病例中发现，这些感染者身上的肿瘤会奇迹般地消失！威廉·科利也因此走上了癌症免疫治疗的探索之路。 威廉·科利后来在一些肿瘤患者中尝试用链球菌活细菌治疗，发现效果非常好，患者的肿瘤会逐渐缩小，最终完全消失。经过改进，威廉·科利研发了链球菌和粘质沙雷菌的灭活体，并命名为“科利毒素”。然而，这一研究成果，由于种种原因而没有得到更多的重视，就此隐没。 威廉·科利1862-1936 癌症免疫的秘密还在等待着人们去发现。 到20世纪50年代，癌症免疫学终于迎来了全新时代，随着更多的基础研究成果出现，越来越多的免疫疗法也随之而来。 人们发现了“卡介苗“，使得肿瘤免疫疗法开始走向了临床。随后还有免疫细胞疗法的一些药物出现，PD-1抑制剂药物的出现…… 在极大提高了许多癌症5年生存率的情况下，越来越多的人已经相信，癌症有被治愈的可能。 2 时代的进步 “天价“救命药不再遥不可及 而近年来，大家最为熟知的免疫疗法当属PD-1抑制剂。PD-1抑制剂在短短十几年的时间里，就迎来了爆发式的增长。目前，免疫治疗已经在全球开展，越来越多的人，开始加入到这个研究领域。 而国内的PD-1抑制剂上市较晚，在2018年才有第一款PD-1药物登录中国。 不过，今时不同往日，国内的PD-1抑制剂历史尽管只有短短的两年多的时间，但其发展却非常迅速。 目前国内已经上市了6款PD-1抑制剂，2款PD-L1抑制剂。 在刚刚过去的2020年里，还有很大一部分人是用不起PD-1药物的。但在国家医保全面集采政策的好时机下，原来高不可攀的PD-1药物，价格也达到了有史以来最低。4款国产PD-1抑制剂全部纳入医保。而另外2款进口PD-1抑制剂，也在今年元旦，开始实行新的优惠政策。 咚咚提醒：尽管这样的先例给了我们很大的鼓舞，但新冠病毒的威力不容小觑，在没有得到任何科学循证医学证据的验证下，患者不应该主动去做这样的尝试。 我们敬佩100多年前伟大的先辈科学家能勇敢的踏出探索的第一步，但在致敬先辈的同时，我们也要清楚的认识到，人体免疫系统是很神奇的，也是复杂的，我们了解的还太少了。 PD-1抑制剂也只是癌症免疫学领域的冰山一角，这个领域，未来还有更多的空间等待我们去探寻。 也许下一个发现，就是治愈的时机。 参考文献： [1]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.17116