超说明书用药

曾经超说明书用药让临床医生如履薄冰，如今大修后的《中华人民共和国医师法》则让超说明书用药真正意义上成为可有法可依，并将于下周开始正式实施。   新版医师法第二十九条规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。   充分强调了超说明书用药“存在即合理”的特殊属性。局限的说，以前“医保罚款”被认为是超说明书用药最大的风险，同时还有可能面临诸多的诉讼风险。但如今，合理、合情、合法会是超说明书用药新的现状。   超药品说明书用药主要存在的情况   通常情况下，超药品说明书用药在肿瘤药物治疗上出现的情况比较多，尤其是肿瘤靶向治疗上，这是因为一方面随着精准治疗领域的发展，对肿瘤共性的深入探索，如HER2靶向药物“曲妥珠单抗”照理说对HER2过表达的诸多肿瘤都应该有着不错的疗效，但实际上其目前获批适应症主要集中在乳腺癌、胃癌等领域，更别是是说明书上标注的适应症了。   另一方面，由于药物说明书更新速度普遍滞后于临床研究，而临床研究又存在明显的海内外差距，这一点更是在免疫治疗崛起的近年愈发凸显。例如，部分肿瘤患者为了尝试海外已获批的最新的治疗药物，不惜与医药代表、医生、检测机构一起对基因检测报告造假。这样看似荒诞的做法，背后却也指出了原有医疗状况存在的种种问题，至少患者的需求是没有很好的满足是肯定的。   药智网数据中心主任，原重庆肿瘤医院药剂科副主任药师夏学励表示，临床上发生超说明书用药的情况历来有之，这其中固然存在不合理的地方，但更多的是因为在药品上市后的研究以及临床用药经验中所总结出的新的适应症，是治疗上的需要，换句话说就是老药新用，这次将超说明书用药纳入法规，从根本上保证了超说明书用药的合规性和上市药品再研究、用药经验的总结工作的开展，当然，新的医师法对超说明书用药也有相关的规定，从而保障了患者的权益。   那么经此改变，如今到底哪些药物可以名正言顺的出现在医生的诊疗手册中了？   法条之下，636种超说明书用药全收录   据有关资料显示，目前除印度严禁超说明书用药情况存在外，世界多个国家已对超说明书用药进行立法支持，相关指导性文件及学术指南等问题也陆续得到解决。而国内方面，在界内各方势力的长期努力下也基本有了相关用药的具体内容。   2010年3月，广东省药学会印发国内首个《药品未注册用法专家共识》，并首次对药品未注册用法做出的定义。   2012年12月，原卫生部办公厅关于转发《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》的通知，其中转发了《药品未注册用法专家共识》，也是迄今为止我国唯一的关于超说明书用药规范的官方文件。   2014年11月，广东省药学会印发《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》的通知，综合广东省各大医院对《药品未注册用法专家共识》的执行情况，形成共识，从超说明书用药申请、药学部门初审、药事会和伦理会审批等方面进行了说明。    药智数据通过整理了各版本的超说明书用药询证评价、超说明书用药说明参考等多方资料，不断完善汇集成为了特有的“药品超说明书”数据库。其中涵盖了636种药物的1946个超说明书用药情况，以广为熟知的“布洛芬”为例，“药品超说明书”数据库不仅详细列出了获批适应症的变化情况（增加慢性关节炎的关节肿痛症状），还列出了包括肠易激综合征、内耳眩晕症、肾炎性肾病等12种超说明书用药。并对超说明书用药来源、用法用量、机制及参考文献进行了详细说明，既方便了临床医生做用药后询证，也方便企业与院方进行协调时，作为有利的证据支持。       目录之下，用药“前提”不容忽视   超说明书写入法条是件好事，体现了尊重科学、尊重实践的精神，把把责任界限划清楚，才能尽可能的将医疗事业做得更和谐，但也不能盲目的依照超说明书用药内容照本宣科，更要超说明书用药的前提与合理性界定清楚。   根据公布内容，至少目前可以认为四大前提条件是超适应用药的前提基础：  ①药品具有循证医学证据； ②没有其他更安全有效、经济合理的治疗手段； ③患者知情同意； ④医院建立了相关的管理机制。   因此，基本可得知超说明书用药行为如今并非单纯的医生个人行为，而是归属于医疗机构层面的一种诊疗行为，需要医院建立相关管理制度，医生本人需要在超适应证用药时上报院方备案。对于厂家而言，是否用药，基本取决于医院对药物超说明书用药的态度。以抗癌药为例，生产企业要想出现在医生超说明书用药目录中，首先就需要得到院方的认可，其次才是医生处方发挥作用。   但从另一方面来讲，探索新的治疗方案一直以来都是顶级医学中心与生俱来的责任，超说明书用药也是推进整个医学事业更完善的必要过程，如果药品对于部分病情作用明显，则更是皆大欢喜的事情。不过，本质上来讲，超说明书用药并不适用于任何一家医疗机构，对于部分基层医药而言，无法完全把控住其中利弊，贸然使用超说明书用药或许并非好事。因此，对整个医疗系统而言，建立相应分级制度、精准化需求前提下，进行灵活处理才是目前应该首要注意的。   前提之下，更多改进方向值得探索   如今，超适应用药已经走出了艰难的第一步，但至少政府让我们明白，一切以临床需求为目的内容，政府都会尽可能的满足。那么关于超适应用药的未来的改进放心，或许有着几点内容会值得深思。   首先，作为超说明书用药最特殊的一种情况，儿童用药一直以来都是一个类似“悖论”的存在，一直以来的法律规定任何不是专门为儿童研发的药物，包括精神类药物，上市之前不能在儿童中做任何试验。这也就导致任何新药、好药都不能有儿童适应证，儿童也不能用上这部分药品。   这其实就是就是超说明书用药的另一大困境，未来在更多数据支持下，或许也会成为新的超说明书改进方向，这点值得期待。

超说明书用药从此有法可依！ 令临床医生们如履薄冰的超适应证用药将有新的规范——大修后的《中华人民共和国医师法》2022年3月1日起施行，首次将诊疗指南和循证医学下的超说明书用药写入法条。   新版医师法第二十九条规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。   超说明书用药的另一个说法是药品未注册用法（off-label uses），其含义除了超适应证用药，还包括药品使用的给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内。检索中国裁判文书网的相关案例显示，超适应证用药和超剂量用药的现象最为普遍。新版医师法中的相关修改，是对长期存在的现实问题的回应，有利于更好地开展临床诊疗。   拥有医学和法律双重教育背景的北京盈科（上海）律师事务所权益高级合伙人邵颖芳表示，细读法条，我们应该建立这样的认识：超说明书用药不是医生个人行为，而是归属于医疗机构层面的一种临床实践，需要建立管理制度来严格规范。 超规范用药的“存在即合理” “超说明书用药”一词本身带有违规色彩，但是从相关行为进入监管视野这一事实反推，证明其存在相当普遍，且具有一定的合理性、乃至不可替代性。   国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员、河南省药学会常务理事兼药物治疗学专委会副主任委员、河南省肿瘤医院内科主任医师陈小兵教授表示，超药品说明书用药在肿瘤药物治疗，尤其是在肿瘤靶向治疗和免疫治疗方面比较常见。分析其原因，一方面随着精准医学的发展，肿瘤领域“异病同治”、“同病异治”的理念深入人心，比如抗HER2靶向药物“曲妥珠单抗”，对HER2过表达的多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、结直肠癌甚至肺癌等，均有一定疗效，但是药物说明书中适应症目前仅仅有乳腺癌、胃癌。   另一方面，由于种种原因，我国国产药物说明书的更新速度，普遍滞后于临床研究进展，也滞后于临床治疗指南或者专家共识的更新速度，这在免疫治疗药物中更加明显。如临床常用的某款中成药胶囊，国内已有大量临床研究和实践证明，其对改善胃癌、肺癌等多种肿瘤患者的食欲、缓解患者的疲乏也有一定疗效。但由于其上市时临床研究做的是肝癌，目前说明书适应证症仍只有肝癌，使得其它癌症患者无法获益；而该药面对今非昔比的肝癌治疗药物，如果无法拓展应用，可能只有退市的命运。   北京某三甲医院的医生表示，大部分临床实践都是遵循诊疗规范和指南用药，超说明书用药并不很多，主要是以下几种情况：   “   一是说明书不包含这个阶段的疾病，临床带有指南和循证医学的支持去使用它；   二是药品用在根本没有说明书覆盖到的阶段，去尝试治疗病程晚期的人——以前肠癌的三线治疗就是空白；   三是临床试验或者组合用药，比如肿瘤治疗中往往采用双药联合，其中每种药品的单独使用都符合药品说明书，但是作为一个新的疗法联合使用则未见说明；   还有些超适应症用药，是出于经济上的考虑。以PD-1单抗为例，合规的适应症药品可能是昂贵的进口药，而另一款比较便宜的国产药，虽然不符合用药说明书，但值得尝试。 ” 法律层面的悖论与改进   据介绍，美国、德国、意大利、日本、荷兰和新西兰等多个国家已对超说明书用药进行立法，这些国家和英国、澳大利亚、南非和中国等10个国家还有相关的政府指导性文件以及学术组织的指南，提及超说明书用药操作流程的规范问题。这说明，所谓的违规操作背后，相关问题具有共性。   另外，儿童用药领域还有个特殊情况——全球都有类似的法律规定，不是专门为儿童研发的药物，包括精神类药物，上市之前不能在儿童中做任何试验。这是对儿童的保护，但同时也导致不可能有儿童适应证，因此儿童就不能出现在药品说明书中，意味着任何新药、好药儿童都不能用，法律的保护带来了伦理的悖论。在2016年10月的一个相关论坛上，时任首都医科大学附属北京安定医院副院长郑毅在介绍世界范围内儿童超适应症用药时，就曾提及这一困境。   追随国际趋势，中国也对相关问题不断地加深认识和改进治理。广东省药学会于 2010 年率先发起了“药品未注册用法专家共识”，此后又陆续发布了针对多个疾病的“超说明书用药专家共识”。（参考阅读：2021年版：超药品说明书用药目录（图片整理版））   《中国现代应用药学》杂志于 2014年起开设“药品未注册用法”专栏，鼓励这方面的交流与讨论。   此次医师法的相关修订，在法律位阶和法律效力上都更进一步，被认为具有“赋权”的性质，使一些探索性的医疗行为有了法治化依据。   前述北京三甲医院医生认为，超说明书用药写入法条是件好事，体现了尊重科学、尊重实践的精神，背后更有着全社会对医疗行业的理解和支持。“把责任界限划清楚了，大夫就知道该怎么干活”，他说。   超适应症用药的合理性，谁来界定？ 今年上半年，有医生公开质疑同行在肿瘤治疗中不遵循指南、超适应证使用药品等医疗行为，在行业内和社会上都激发强烈反应。最后相关医生因“未按规定告知患者病情、医疗措施、医疗风险、替代医疗方案等”而被处罚。 北京盈科（上海）律师事务所权益高级合伙人邵颖芳表示，仔细审读新版医师法的条文，可以看到四个前提条件，缺一不可：   “   ①药品具有循证医学证据； ②没有其他更安全有效、经济合理的治疗手段； ③患者知情同意； ④医院建立了相关的管理机制。 […]