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冰火两重天!CDK4/6抑制剂「领军」OS再爆阴,「新秀」崛起开辟新领地! | ASCO 2022

冰火两重天!CDK4/6抑制剂「领军」OS再爆阴,「新秀」崛起开辟新领地! | ASCO 2022

激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型,目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外,延长总生存(OS)和无进展生存(PFS)是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来,细胞周期蛋白依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星,迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。 CDK4/6抑制剂领域战况激烈, 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市,而已在国外获批的瑞博西利、曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”,今天我们就来看两个重磅研究~ 哌柏西利PALOMA-2: 再遭挫败!最终OS竟爆阴 临床前研究显示,哌柏西利(PAL)能够显著地抑制雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞生长,与抗雌激素治疗具有协同作用,并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究,哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究,证实了相较安慰剂(PBO)+来曲唑(LET),PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS (中位PFS:27.6个月vs 14.5个月;HR=0.56 ,95%CI:0.46-0.69;P<0.0001)。在最终PFS分析时,OS数据还不成熟。 PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,按2∶1的比例随机分组至PAL组(PAL+LET)或PBO组(PBO+LET)。研究主要终点是由研究者评估的PFS,次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果。 中位随访时间90个月后(数据截止2021年11月15日),分别共有43例 (10%) 和5例(2%)患者仍在PAL组和PBO组。 总生存事件数为405(全体的60.8%),有相当比例的患者无法进行随访(撤回同意或失访)导致其数据删失:PBO组删失患者比例为21%,PAL组为13%。405例死亡中,PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月(95%CI:49.8-60.8)和51.2个月 (95%CI:43.7-58.9)(HR=0.956,95%CI:0.777-1.177;分层单侧P=0.3378)。哌柏西利对比安慰剂,数值上显示出一定程度的总生存延长,但并未达到统计学差异。 排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示,PAL组的中位OS为51.6个月(95%CI:46.9-57.1),PBO+LET组的中位OS为44.6个月(95%CI:37.0-52.3)(HR=0.869,95%CI:0.706-1.069)。 PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究,将两个研究联合分析结果显示,在无病间隔(DFI)>12个月的患者中,PAL组(n=179)和PBO组(n=93)的中位OS分别为66.3 (95%CI:52.1-79.7)和47.4个月(95%CI:37.7-57.0)(HR=0.728,95%CI:0.528-1.005)。 在停止研究治疗的患者中,PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂(包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利)治疗。 在安全性方面,哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少,与之前报道的一致。 综上,在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中,哌柏西利+来曲唑与安慰剂+来曲唑相比,主要研究终点PFS延长超过12个月,次要研究终点OS在数值上有一定程度延长,但未显示出统计学差异。 此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前,哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。 瑞博西利MAINTAIN: “屡败屡战”!PFS可获益 CDK4/6i联合内分泌治疗(ET)已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益,但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此, MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。 MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验,纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者,并按1:1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET,以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗,如果患者以往没有接受过两者治疗,则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗,以氟维司群为主。主要终点为PFS。  在120名随机评估的患者中,1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外,其余均为女性,中位年龄57.0岁。在ET治疗中,99例(83%)患者接受了氟维司群,20例(17%)患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面,100例(84%)患者既往接受过哌柏西利,13例(11%)接受过pribociclib,2例(2%)接受过abemaciclib, 4例(3%)接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。 与安慰剂组(中位PFS:2.76个月,95%CI:2.66-3.25)相比,氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善(中位PFS:5.33个月,95%CI:3.25-8.12)(HR=0.56,95%CI:0.37-0.83, p=0.004)。 接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果,随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月(HR=0.59,95%CI:0.38-0.91,p=0.02)。 在6个月时,ribociclib组有41.2%患者无进展,而安慰剂组仅为23.9%。12个月时,ribociclib组有24.6%患者无进展,安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点,如缓解率和安全性将在未来被报告。 MAINTAIN结果表明,对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者,跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗(前线近90%为哌柏西利),可再次获得5.29个月的中位PFS,将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究。 总结 内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段,但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败,多年来这类患者的治疗进展相对缓慢,直至CDK4/6抑制剂出现。 从2013年到2022年间,包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究,国产原研的DAWNA系列,都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败,但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”,未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂,活得更久、更好!

半夏
全国首批处方落地,中国首个自主研发CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片(商品名:艾瑞康®️)正式开售

全国首批处方落地,中国首个自主研发CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片(商品名:艾瑞康®️)正式开售

近日,由恒瑞医药自主研发的1类创新药羟乙磺酸达尔西利片(商品名:艾瑞康®️)正式开售,患者可凭医生处方购买。 截至目前,通过多家商业合作方的渠道,达尔西利已经发货到全国各地,目前全国有26省,250多个城市,超过1000药店均已经商业到货。同时,由中国医学科院肿瘤医院徐兵河院士团队开出全国首日处方。上海、广州、杭州、南京、天津、哈尔滨、吉林、青岛、郑州、长沙、重庆、西安、武汉等多地的专家也陆续开出当地首日处方。患者凭医生处方即可在DTP药店购买达尔西利片。这标志作为首个中国自主研发的CDK4/6抑制剂,羟乙磺酸达尔西利片开始正式惠及广大中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。 各地专家第一时间开出了处方, 中国首个原研CDK4/6抑制剂达尔西利 开始正式惠及中国患者 中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河院士团队 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 张清媛教授 河北医科大学第四医院 耿翠芝教授 中山大学肿瘤防治中心 王树森教授 天津医科大学肿瘤医院 佟仲生教授 青岛大学附属医院 王海波教授 福建省肿瘤医院 刘健教授 辽宁省肿瘤医院 孙涛教授 河南省肿瘤医院 闫敏教授 湖南省肿瘤医院 欧阳取长教授 南昌市第三医院 曹亚丽教授 – 关于达尔西利 – 强效 肝脏安全性更优 中国循证的CDK4/6抑制剂 达尔西利于2021年12月31日正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,适应症为:联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性 (HR+) 、人表皮生长因子受体2 阴性 (HER2-) 的复发或转移性乳腺癌患者。 此次达尔西利获批,主要是基于DAWNA-1研究 :一项多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究,旨在对比达尔西利与安慰剂加氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。该研究已于2021年6月在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中中国工程院徐兵河院士作为研究PI率该项研究以口头报告的形式精彩亮相。2021年11月,国际学术期刊Nature Medicine(IF=53.44)全文发表了DAWNA-1研究成果。 DAWNA-1研究对2019年6月25日至2020年9月2日期间的547例患者进行了筛选,361例符合条件的患者按2:1的比例随机分配至达尔西利+氟维司群组(n=241)或安慰剂+氟维司群组(n=120)。主要研究终点为研究者评估的PFS,两组间的患者基线特征基本一致。总体中位年龄为51.0岁,60.1%存在内脏转移。值得注意的是,DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者,其中27%在既往解救治疗中接受过化疗,44%为绝经前(围绝经期)人群,相比较之前进口原研药物临床入组基线特征,DAWNA-1更贴近中国患者诊疗现状。   DAWNA-1研究结果显示,达尔西利可显著改善患者的无进展生存期(PFS)。INV评估的数据显示,与安慰剂组相比,达尔西利组患者中位PFS显著延长8.5个月 (15.7个月vs 7.2个月,HR= 0.42)。除此之外,与安慰剂组相比,达尔西利组至首次后续化疗时间的风险降低53%(HR =0.47);其中,安慰剂组至首次后续化疗时间为14.2个月,而达尔西利组尚未达到,显著改善了患者的生存质量。 在安全性方面,达尔西利组主要不良反应为中性粒细胞减少,总体发生率97.9%,3/4级达到84.2%(其中3级65%,4级19.2%),但无粒缺性发热,无因粒缺中断治疗的报告;此外,达尔西利的非血液学毒性较轻,达尔西利研究组没有大于1%的3/4级非血液相关不良反应发生,特别是未发现腹泻。其引入的哌啶结构,消除了谷胱甘肽捕获风险,降低了潜在的肝脏毒性,3级及以上的AST升高比例为0.4%(3级及以上ALT升高比例为0%)。肝脏安全性更优,更适合需要长期服药的乳腺癌患者。 作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂,达尔西利强效、肝脏安全性更优、100%中国循证,其上市及开售将有力提高CDK4/6抑制剂的应用可及性,令更多HR+/HER2-乳腺癌患者能够从规范治疗中获益,有望改写中国HR+/HER2-乳腺癌治疗格局。

半夏
达尔西利获批上市!首个中国原研CDK4/6抑制剂造福中国乳腺癌患者

达尔西利获批上市!首个中国原研CDK4/6抑制剂造福中国乳腺癌患者

2021年12月31日,由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发生产的1类新药CDK4/6抑制剂羟乙基磺酸达尔西利片(商品名:艾瑞康®️)正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。2021年4月27日,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)已受理达尔西利上市申请,该药之前先后被CDE授予突破性治疗品种和优先审评审批,而在短短8个月3天后,达尔西利便快速通过审批上市,适应症为:联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性 (HR+) 、人表皮生长因子受体2 阴性 (HER2-) 的复发或转移性乳腺癌患者。中国药监管理部门基于中国创新药物的出色品质开通了突破性治疗药品的快速审核通道,以高效审核助力了中国肿瘤诊疗水平的提升。 CDK4/6抑制剂改写 HR+/HER2-乳腺癌治疗格局 在全球范围内,乳腺癌是发病率最高的恶性肿瘤。HR+/HER2-则是乳腺癌的主要亚型,占所有病例的近70%。CDK4/6抑制剂的诞生大幅度提高了这部分患者的疗效, 真正改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2021版)》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021版)》和《美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南:乳腺癌(2021版)》等国内外多部权威指南,均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的证据级别提升为Ⅰ级,推荐其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床应用。 自2018年以来,随着进口的CDK4/6抑制剂陆续上市,已经有部分中国患者从中获益,然而中国患者的发病特征(年龄、基础疾病等)和诊疗现状较国外有一定的差异,所以,寻求更贴近、更适合中国乳腺癌患者诊疗现状的治疗方案,一直是中国临床医生关注和迫切需要解决的问题。 达尔西利上市为HR+/HER2-晚期乳腺癌 创造多维度获益 达尔西利是一种新型高选择性CDK4/6抑制剂,在药物分子结构上通过经典电子等排体替换,引入哌啶结构,消除了谷胱甘肽捕获风险:谷胱甘肽具有稳定肝细胞膜,增强肝脏酶活性,促进肝脏发挥合成与解毒的功能。达尔西利哌啶结构的引入,使其成为强效且肝脏安全性更优的CDK4/6抑制剂。 在临床前研究中,达尔西利已显示出较强的抗肿瘤活性。基于此,达尔西利的临床研究随即展开。在其Ⅰb期研究中探索出150mg QD的推荐剂量,为其在HR+/HER2-乳腺癌的大规模临床试验打下基础。 此次达尔西利获批,主要是基于DAWNA-1研究 :一项多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究,旨在对比达尔西利与安慰剂加氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。该研究已于2021年6月在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中以口头报告的形式精彩亮相,中国工程院徐兵河院士作为研究PI向全球展现了首个中国原研CDK4/6抑制剂的出色疗效。2021年11月,国际学术期刊Nature Medicine(IF=53.44)全文发表了DAWNA-1研究成果,令中国智慧再度闪耀国际舞台。 DAWNA-1研究对2019年6月25日至2020年9月2日期间的547例患者进行了筛选,361例符合条件的患者按2:1的比例随机分配至达尔西利+氟维司群组(n=241)或安慰剂+氟维司群组(n=120)。主要研究终点为研究者评估的PFS,两组间的患者基线特征基本一致。总体中位年龄为51.0岁,60.1%存在内脏转移。值得注意的是,DAWNA-1研究入组的361例患者为100%中国患者,达尔西利研究组入组人群中,27%在既往解救治疗中接受过化疗,44%为绝经前(围绝经期)人群,相比较之前进口原研药物临床入组基线特征,DAWNA-1更贴近中国患者诊疗现状,更具参考意义。 研究结果显示,研究者评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月和7.2个月,中位PFS提高8.5个月。达尔西利组的进展或死亡风险降低58%[HR = 0.42(0.31 – 0.58), P=0.00000002;排除疫情影响,HR=0.40 (0.28-0.55),P<0.0001]。独立评审委员会(IRC)评估的主要终点获益与研究者评估的相一致。此外,至首次后续化疗时间的评估结果显示,与安慰剂组相比,达尔西利组至首次后续化疗时间的风险降低53%[HR =0.47, (0.32-0.69), P=0.00003555]。其中,安慰剂组至首次后续化疗时间为14.2个月,而达尔西利组尚未达到。 图1 达尔西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的PFS(研究者评估与IRC评估) 亚组分析发现,无论患者年龄、绝经状态、是否内脏转移、既往是否接受内分泌治疗和挽救化疗,达尔西利组与安慰剂组相比,PFS均有显著延长。由此可见,针对我国现有的HR+/HER2-晚期乳腺癌发病特点及诊疗现状,达尔西利不仅在总人群中展现出优越的治疗获益,同时深耕国情,立足实践,给中国患者带来了更适合、更有效的治疗新选择。 图2 亚组PFS获益 不良反应方面,达尔西利组88.3%的患者发生了3级或4级不良事件,主要为血液学不良反应,最常见的是中性粒细胞减少和白细胞减少,无发热性中性粒细胞减少的病例报告。达尔西利组3级或以上中性粒细胞减少症平均持续时间仅为3天,无因血液学不良反应而停止治疗的患者。此外,达尔西利引入了哌啶结构,消除了谷胱甘肽捕获风险,降低了潜在的肝脏毒性,3级及以上的AST升高比例为0.4%(3级及以上ALT升高比例为0%)。肝脏安全性更优,更适合需要长期服药的乳腺癌患者。 展望未来, 期待达尔西利惠及更多中国HR+患者 与欧美国家相比,我国CDK4/6抑制剂的临床应用相对滞后。有研究数据提示,中国HR+/HER2-乳腺癌患者整体使用CDK4/6抑制剂的比例仅为10%左右。作为中国首个自主研发的CDK4/6抑制剂,达尔西利强效、肝脏安全性更优、100%中国循证,其上市将有力提高CDK4/6抑制剂的应用可及性,令更多HR+/HER2-乳腺癌患者能够从规范治疗中获益,有望改写中国HR+/HER2-乳腺癌治疗格局。值得一提的是,由中国工程院徐兵河院士牵头的达尔西利联合芳香化酶抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的大规模临床研究DAWNA-2正在随访中;同时由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的达尔西利联合内分泌术后辅助治疗的临床研究也正在进行之中;此外,由解放军总医院江泽飞教授牵头的达尔西利真实世界研究即将开启。期待这些研究数据早日出炉,令达尔西利真正成为HR+/HER2-乳腺癌患者的中国“达”案,让中国答案解决中国患者的问题。

半夏
国产创新药雄起!恒瑞CDK4/6i荣登顶尖医学期刊,延长乳腺癌患者mPFS15.7个月!

国产创新药雄起!恒瑞CDK4/6i荣登顶尖医学期刊,延长乳腺癌患者mPFS15.7个月!

国际四大医学期刊之一、英国《自然》旗下子刊《自然医学》于2021年11月8日在线发表了DAWNA-1研究的中期分析结果报告,首次对雌激素受体降解剂氟维司群±达尔西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。 达尔西利将疾病进展风险降低58% DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂,每 28 天为一个治疗周期,每三周停药一周,直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 根据研究者分析结果,达尔西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组相比: 中位无进展生存时间:15.7个月vs 7.2个月(95%置信区间:11.1~未达终点、5.6~9.2个月) 进展或死亡风险:减少58%(风险比:0.42,95%置信区间:0.31~0.58,单侧P=0.00000002) 根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示:无论其他影响因素如何,达尔西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组相比,无进展生存时间都显著较长。 安全性数据显示,达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件(AE)是中性粒细胞减少症(84.2%)和白细胞减少症(62.1%)。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。 总的来说,达尔西利与已经上市的哌柏西利和瑞博西利在作用机制、抑制率和用药方案上相似,达尔西利的毒性也与哌柏西利和瑞博西利的已知毒性特征相似。那么,能否说达尔西利可以替代目前已有的CDK4/6抑制剂呢?现在下结论还未时尚早,还要等待最终的大样本的OS随访结果以及达尔西利与其他CDK4/6i头对头的对比试验等等。 关于 达尔西利 近年来,乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期。哌柏西利也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。到目前为止3款进口CDK4/6抑制剂已接连获FDA批准上市,刷新了晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。 恒瑞的达尔西利Dalpiciclib (SHR6390)是一种新型、高选择性、CDK4/6小分子抑制剂,是中国首个进入Ⅲ期临床研究的国产CDK4/6抑制剂。今年四月,达尔西利已被国家药监局药品审评中心纳入拟优先审评品种,将有望成为首个国产的CDK4/6抑制剂。此次DAWNA-1研究带来的好声音更是让中国原研在乳腺癌CDK4/6抑制剂领域占据了一席之地。   参考资料: Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov 4.

半夏
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