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冰火两重天!CDK4/6抑制剂「领军」OS再爆阴,「新秀」崛起开辟新领地! | ASCO 2022

|2022年06月10日| 浏览:1351

激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型,目前仍然无法治愈。除维持或提高患者的生活质量外,延长总生存(OS)和无进展生存(PFS)是晚期乳腺癌治疗的主要目标。近年来,细胞周期蛋白依赖激酶4/6(CDK4/6)抑制剂成为冉冉升起的抗癌新星,迅速改变HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局。

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CDK4/6抑制剂领域战况激烈, 三巨头—— “全球首创”的哌柏西利、唯一纳入医保的阿贝西利以及中国原研达尔西利在国内陆续上市,而已在国外获批的瑞博西利曲拉西利也紧随其后。CDK4/6抑制剂在ASCO 2022的表现也可谓“冰火两重天”,今天我们就来看两个重磅研究~

哌柏西利PALOMA-2:

再遭挫败!最终OS竟爆阴

临床前研究显示,哌柏西利(PAL)能够显著地抑制雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞生长,与抗雌激素治疗具有协同作用,并能逆转内分泌耐药。基于随机II期PALOMA-1研究,哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究,证实了相较安慰剂(PBO)+来曲唑(LET),PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS (中位PFS:27.6个月vs 14.5个月;HR=0.56 ,95%CI:0.46-0.69;P<0.0001)。在最终PFS分析时,OS数据还不成熟。

PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者,按2∶1的比例随机分组至PAL组(PAL+LET)或PBO组(PBO+LET)。研究主要终点是由研究者评估的PFS,次要终点包括OS、ORR、CBR、患者报告结局及安全性。此次分析报告了OS结果

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中位随访时间90个月后(数据截止2021年11月15日),分别共有43例 (10%) 和5例(2%)患者仍在PAL组和PBO组。

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总生存事件数为405(全体的60.8%),有相当比例的患者无法进行随访(撤回同意或失访)导致其数据删失:PBO组删失患者比例为21%,PAL组为13%。405例死亡中,PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月(95%CI:49.8-60.8)和51.2个月 (95%CI:43.7-58.9)(HR=0.956,95%CI:0.777-1.177;分层单侧P=0.3378)。哌柏西利对比安慰剂,数值上显示出一定程度的总生存延长,但并未达到统计学差异

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排除两组无法随访患者后的敏感度分析显示,PAL组的中位OS为51.6个月(95%CI:46.9-57.1),PBO+LET组的中位OS为44.6个月(95%CI:37.0-52.3)(HR=0.869,95%CI:0.706-1.069)。

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PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究,将两个研究联合分析结果显示在无病间隔(DFI)>12个月的患者中,PAL组(n=179)和PBO组(n=93)的中位OS分别为66.3 (95%CI:52.1-79.7)和47.4个月(95%CI:37.7-57.0)(HR=0.728,95%CI:0.528-1.005)。

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在停止研究治疗的患者中,PAL组和PBO组分别有81%和88%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。其中分别有12%和27%的停药患者接受了后线CDK4/6抑制剂(包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利)治疗

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在安全性方面,哌柏西利组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少,与之前报道的一致

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综上,在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中,哌柏西利+来曲唑与安慰剂+来曲唑相比,主要研究终点PFS延长超过12个月,次要研究终点OS在数值上有一定程度延长,但未显示出统计学差异

此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。此前,哌柏西利已在PALOMA-3、PALLAS和PENELOPE-B等 III期试验中屡屡受挫。

瑞博西利MAINTAIN:

“屡败屡战”!PFS可获益

CDK4/6i联合内分泌治疗(ET)已被证明可改善HR+/HER2- MBC患者的PFS和OS。虽然观察性数据表明在进展期持续CDK4/6i和转换ET治疗有潜在获益,但目前尚未有前瞻性试验进行评估。为此, MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±ribociclib对既往在任何CDK4/6i+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效

MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验,纳入患有可测量或不可测量病灶的HR+/HER2- MBC且在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗期间进展患者,并按1:1随机分配到氟维司群或依西美坦± ribociclib两组。以往接受过氟维司群治疗的患者转换接受依西美坦作为ET,以往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者则接受氟维司群治疗,如果患者以往没有接受过两者治疗,则由研究者决定患者接受氟维司群或依西美坦治疗,以氟维司群为主。主要终点为PFS。

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 在120名随机评估的患者中,1例患者因未同时进行ET和ribociclib /安慰剂而被剔除。除1例外,其余均为女性,中位年龄57.0岁。在ET治疗中,99例(83%)患者接受了氟维司群,20例(17%)患者接受了依西美坦治疗。在前线CDK4/6i治疗方面,100例(84%)患者既往接受过哌柏西利,13例(11%)接受过pribociclib,2例(2%)接受过abemaciclib, 4例(3%)接受过哌柏西利加另一种CDK4/6i治疗。

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安慰剂组(中位PFS:2.76个月,95%CI:2.66-3.25)相比,氟维司群或依西美坦+ribociclib组患者PFS显著改善(中位PFS:5.33个月,95%CI:3.25-8.12)(HR=0.56,95%CI:0.37-0.83, p=0.004)。

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接受氟维司群治疗的患者中也出现了类似结果,随机分配到ribociclib和安慰剂组患者的中位PFS分别为5.29个月和2.76个月(HR=0.59,95%CI:0.38-0.91,p=0.02)。

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在6个月时,ribociclib组有41.2%患者无进展,而安慰剂组仅为23.9%。12个月时,ribociclib组有24.6%患者无进展,安慰剂组仅为7.4%。其他研究终点,如缓解率和安全性将在未来被报告。

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MAINTAIN结果表明,对于CDK4/6i治疗后失败的HR+/HER2- MBC患者,跨线再挑战Ribociclib联合内分泌治疗(前线近90%为哌柏西利),可再次获得5.29个月的中位PFS,将对照组单纯内分泌治疗的2.76个月中位PFS显著延长近2.5个月。这也是首个证实在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中CDK4/6抑制剂失败后对CKD4/6抑制剂Ribociclib进行跨线再挑战仍能使患者获益的前瞻随机对照临床研究

总结

内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段,但内分泌治疗的原发和继发性耐药常常导致治疗失败,多年来这类患者的治疗进展相对缓慢,直至CDK4/6抑制剂出现。

从2013年到2022年间,包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究,国产原研的DAWNA系列,都在不断地研发和取得进展。虽然“老大哥”此番遭遇挫败,但我们相信随着CDK4/6抑制剂“混战升级”,未来越来越多的中国患者会获益于CDK4/6抑制剂,活得更久、更好!


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