达拉非尼曲美替尼

要点提示 1. JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 2. 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3. 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 4. 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 5. 新药：针对滤泡性淋巴瘤，国产CAR-T产品拟纳入优先审评、突破性治疗品种 6. 前沿：诺华核放射性配体疗法获FDA批准 01 JAMA Oncology：紫杉醇+顺铂+卡培他滨诱导化疗提高了IVA-IVB期鼻咽癌患者的无失败生存率 在同步放化疗的基础上加入诱导化疗可显著提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率，但最佳诱导化疗方案目前尚不清楚。日前，JAMA Oncology在线发表了一项Ⅲ期随机临床研究结果，旨在评估IVA-IVB期鼻咽癌患者放化疗前采用紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）诱导化疗与顺铂和氟尿嘧啶（PF）相比是否能提高生存率。 研究发表截图 这项研究共招募了238名初治、非角化期IVA – IVB期鼻咽癌患者。患者中位年龄45岁（范围：18-65岁），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。主要研究终点是意向治疗人群的无失败生存期。次要研究终点包括无远处转移生存期、无局部复发生存期、总生存期（OS）、肿瘤反应和安全性。 患者被随机分配（1：1）接受2个周期TPC（n = 118）或PF（n = 120）作为诱导化疗，其中TPC组患者接受紫杉醇（150 mg/m2，第1天）+顺铂（60 mg/m2，第1天）+卡培他滨（1000 mg/m2，口服，每日两次，第1-14天）；PF组患者接受顺铂（100 mg/m2，第1天）+氟尿嘧啶（每日800 mg/m2， 第1-5天）。然后再进行放化疗。 研究结果显示，中位随访时间为48.4个月[四分位范围（IQR）：39.6-53.3个月]，TPC组患者3年无失败生存率为83.5%（95%CI：77.0%-90.6%），PF组患者为68.9%（95%CI：61.1%-77.8%）（复发或死亡的分层HR=0.47；95%CI：0.28-0.79；P=0.004）。与PF方案相比，TPC方案可显著降低远处转移（分层HR=0.49；95%CI：0.24-0.98；P=0.04）和局部复发（分层HR=0.40；95%CI：0.18-0.93；P=0.03）的风险。然而，对早期OS没有影响（分层HR=0.45；95%CI：0.17-1.18；P=0.10）。TPC组患者的3-4级急性不良事件和迟发性毒副反应的发生率分别为57.6%（n=68）和13.6%（16/118），PF组患者则分别为65.8%（n＝79）和17.9%（21/117）。PF组患者发生1例治疗相关死亡。 该研究表明，与2周期的PF方案相比，IVA-IVB期鼻咽癌患者使用TPC诱导化疗提高了无失败生存率，且毒性并未增加。 02 新药：“泛癌种”适应证！又一国产抗PD-1单抗获批上市 3月24 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布批件，复宏汉霖抗PD-1单抗斯鲁利单抗注射液的首个适应证上市申请已获得批准，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。 NMPA官网截图 斯鲁利单抗在国内的首项上市申请是基于一项单臂、开放、多中心Ⅱ期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗在相应患者群体之中的疗效、安全性及耐受性。 截止到2021年1月9日，本研究共入组108名患者，其中68名确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群，42名被纳入特别关注疗效分析人群。主要疗效分析人群中，经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。 在次要疗效终点方面，主要疗效分析人群的中位无进展生存期（PFS）、OS及持续缓解时间（DoR）尚未达到，经IRRC评估的12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，经IRRC评估的12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，经IRRC评估的中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。 03 新药：针对NSCLC，新一代ALK抑制剂在中国获批上市 3月24日，NMPA 官网最新公示，武田（Takeda）递交ALK抑制剂布格替尼片（brigatinib）的新药上市申请已获得批准。这是一款新一代强效选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在靶向作用于ALK蛋白变异。 NMPA官网截图 此前，布格替尼曾获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定与孤儿药资格，并于2017年获得FDA加速批准，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年5月获美国FDA批准一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者。据此推测，本次布格替尼在中国获批的适应证可能为：克唑替尼治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。 04 新药：针对特定NSCLC，双靶向组合疗法新适应证在华获批 3月24日，NMPA官网最新公示，诺华（Novartis）申报的达拉非尼+曲美替尼组合疗法的新适应证上市申请已经获得批准。根据优先审评公示信息，该联合疗法本次获批的适应证为：用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者。 […]

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539