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吹尽狂沙始到金—中国首个胆管癌靶向药佩米替尼

吹尽狂沙始到金—中国首个胆管癌靶向药佩米替尼

中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一,据《2016年欧洲胆管癌研究共识》统计,中国胆管癌发病率为6/100000人,按此测算,中国每年新发胆管癌患者约8万人[1]。根据发病位置不同,胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)。   近年来,胆管癌的发病率正在上升,手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段。研究数据显示,由于胆管癌的非特异性临床表现,大多数胆管癌患者(>65%)在确诊时已失去根治性手术机会[2]。系统性抗肿瘤治疗为晚期胆管癌患者主要治疗手段,传统的以铂类为基础的一线化疗中位总生存期<12月,5年生存率极低[3,4]。二线暂无标准治疗方案,临床常见的现有治疗方案中位总生存期仅为6个月左右[5,6]。目前国内针对晚期胆管癌患者的有效治疗手段有限,疗效不尽如人意且安全性欠佳,存在亟待需要满足的临床需求。 随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及,越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出,这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点,FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族,有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路,在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用[7]。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合,导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活,下游信号通路过度激活,从而驱动肿瘤发生[7,8]。 佩米替尼片(Pemigatinib片)是一种选择性FGFR1-3抑制剂,可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导,抑制FGF-FGFR信号通路,抑制肿瘤生长[9]。   2018年3月,FDA授予佩米替尼罕见病药物资格;2019年2月,佩米替尼获得美国FDA突破性疗法认定;2020年4月17日,FDA批准佩米替尼片用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。此后佩米替尼陆续在日本、欧洲、中国获批用于上述人群的治疗。 佩米替尼获得了欧美等监管体系完善的国家/地区药监机构的认可是基于一项名为FIGHT-202的注册临床研究。在这项针对既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中进行的单臂、开放、多中心的II期研究中,共入组107例携带FGFR2融合或重排的患者,在接受佩米替尼治疗后的客观缓解率达35.5%,中位缓解持续时间为7.5个月,中位无进展生存期为 6.9 个月,总生存期数据尚未成熟,在数据截止日期,中位总生存期是21.1个月[10]。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验,此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好,未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中,佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%,中位无进展生存期为6.3个月[11]。 中国桥接试验和FIGHT-202研究显示,佩米替尼片安全性和耐受性良好[10,11],且两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致,最常见不良事件为高磷酸血症[10,11]。高磷酸血症是实现 FGFR 抑制的预期靶向药理学作用,佩米替尼是FGFR1/2/3抑制剂,通过抑制FGFR下游信号通路起作用,佩米替尼会阻断肾小管中FGF23-FGFR1通路,该通路参与调节尿液的磷酸盐排泄,FGF23-FGFR1通路阻断从而导致高磷血症的发生[12]。高磷酸血症事件通过低磷饮食等临床干预后可快速恢复。与其他 FGFR 抑制剂研究的观察结果一致,两项研究也报告了指甲毒性和眼部疾病,但该类不良事件没有导致临床后遗症。经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理,大部分不良事件预后良好[10,11]。 参考文献: [1] 2016年欧洲胆管癌研究共识 [2] Banales J M ,  Cardinale V ,  Carpino G , et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nature Reviews […]

半夏
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