AK104

免疫治疗大大改善了肿瘤治疗的疗效，改变了肿瘤治疗的格局。目前，我国上市的免疫药已经高达十余种。面对如此竞争激烈的格局，开发下一代PD(L)1也成了各大药企的研发方向。二代免疫药物，除了主体PD1/PDL1靶点外，还增加了另外一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫单抗！疗效倍增，毒副减半，实力不容小觑。 2022年6月29日，国家药监局（NMPA）附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼（卡度尼利单抗注射液）上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。这是国内获批上市的首款双抗药物，也全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。 康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药。 卡度尼利单抗此次获批是基于一项卡度尼利单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌的Ⅱ期关键性临床研究。截至2021年8月5日，来自全国36家中心共111例晚期宫颈癌患者入组，接受卡度尼利6mg/kg 静脉输注，每2周1次给药。结果显示，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DoR）率分别为77.6%和52.9%。中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月。亚组分析中，在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。安全性方面上，≥3级TRAE发生率为27.0%。 此外今年ASCO也公布了AK104一线治疗宫颈癌的数据，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌有效性和安全性(NCT04868708)研究显示，A-15、A-10和B-10三个队列的ORR分别为66.7%、68.8%和92.3%，DCR分别为100%、93.8%和100% 。45例患者全部纳入安全性分析，≥3级的TRAE发生率为60%，与AK104相关的TRSAE发生率为37.8%，≥3级的irAE发生率为15.6%；B-10队列中1例患者因出血性休克死亡，判断为与贝伐珠单抗相关。双免治疗一直是免疫突破的方向，但是CTLA-4的不良反应一直是关心的点，因此也要警惕双抗的不良反应。 除此之外，还有一些双抗也取得了很好的疗效。 康方生物PD-1/VEGF双抗AK112 AK112是该公司继双抗PD-1/CTLA-4(AK104)之后第二款全球首创并进入临床开发阶段的双特异性抗体药物,去年8月份，AK112获CDE官网获批，可在中国进一步开展针对晚期实体瘤的1b期临床试验。 2020年中国肿瘤免疫治疗会议上公布了AK112治疗11例 PD-1 单抗不敏感或接受过 PD-1单抗的实体瘤患者，客观缓解率（ORR）达到 36%，疾病控制率DCR为 64%。 康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046 KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。 2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。  2020年8月，KN046在中国获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合甲苯磺酸多纳非尼片用于晚期消化道实体瘤的治疗。同时，其联合含铂化疗针对IV期鳞状非小细胞肺癌的临床研究已正式进入3期试验阶段，该研究将用于KN046在中国的新药上市申报。 2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。  信达生物&礼来的PD-1/PD-L1双抗IBI318 IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组在没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。 摸索中的药物研究总是起起伏伏，就在我们为迎来双抗时代而欢呼时M7824在NSCLC和胆管癌的二次阴性结果，让我们再次理性看待双抗。 默克PDL1/TGF-β双抗M7824 bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主开发，是一种双功能的融合蛋白，为PDL1/TGF-β双抗，由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。 在2018年ASCO，M7824二线治疗晚期NSCLC的结果公布，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达 (PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！ M7824在2线疗法治疗NSCLC的ORR达到86％，创下史上免疫单药疗效新高！ 基于初期研究结果，对M7824的期待很高，但是2021年1月20日，美通社（PR Newswire）发布：M7824一线治疗PD-L1高表达IV期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究提前终止，分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体K药，该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。 2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95%CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。 鉴于篇幅原因，还有一些在研的双抗未提及，整体来看，双抗之路已成大势所趋，我们也期待后续有很多的双抗药物可以取得阳性的结果。

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。我国是胃癌高发国家，据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例、37.3万（48.5%）死亡病例发生在中国。 中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。尤其复发耐药后选择就非常少了。但由于中国医疗条件选择有限，除去手术摘除病灶、放化疗外，只能给大家科普正确的预防和筛查知识，减少晚期胃癌数量。 胃癌OK之争：全线出击 1.O药：三线获批 一线曝阳 2020年3月11日，获批是基于为ATTRACTION-2的III期临床试验。纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）正式获得中国药监局批准，用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，晚期三线或以上胃癌治疗。 中国胃癌患者迎来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！是胃癌发展史上重要的程碑事件！ 2021年8月30日，欧狄沃经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者！欧狄沃联合化疗方案是中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，且不受PD-L1表达水平限制。在中国患者中，接受欧狄沃联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期(OS)与无进展生存期（PFS)双重获益，且取得了更高的客观缓解率（ORR）。 该获批基于一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究，旨在评估欧狄沃联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。在2021 AACR年会上，突破胃癌一线十年瓶颈的CheckMate -649研究交出了令人惊喜的“中国答卷”。在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate -649研究是首个且目前唯一取得阳性结果的一线治疗III期研究，也是目前唯一实现总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双重获益的临床研究。中国患者获益与全球整体人群一致: 在所有随机人群中，欧狄沃联合化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3 个月；单独化疗组分别为10.3 个月和5.6个月。欧狄沃联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为 41%。 中国亚组所有随机患者OS、PFS曲线 （图片来源：AACR 2021） 在此项研究中，欧狄沃联合化疗的安全性特征与已知欧狄沃及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。 2.K药获批HER2+胃癌一线 2021年5月5日，FDA加速批准Keytruda+曲妥珠单抗+标准化疗用于胃癌一线治疗，加速批准基于一项名为KEYNOTE-811Ⅲ期临床试验结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Keytruda或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的有效性和安全性。 主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR。 研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W 或安慰剂 IV Q3W 长达 2 年或直至无法耐受毒性或 PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的 5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。 根据2021年ASCO会议中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 74.4% vs 51.9%（P = 0.00006）；DCR 为 […]

肿瘤免疫治疗，是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据，都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗（用于其他标准治疗都失败的病人）到晚期一线治疗，再到根治性治疗后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，节节胜利；PD-1抗体，从单药治疗，到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗，五彩缤纷，高歌猛进。 但是，从有效率而言，PD-1仍然有改进和提高的空间，同时随着用药时间和随访时间的拉长，针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此，十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物，用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期，就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场，为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据，争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物，联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗，依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品，联合使用，除了使用不方便之外，两者的协同作用仍有提升空间。 因此，研究者们开始尝试把它们绑定，做成一个药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4，而且两者连在一个药物上，使用更方便，比例更固定，空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者，接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药，平均已经接受过3种其他标准治疗，药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示：25名疗效可评价的病人，有4名患者肿瘤明显缩小（1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验，不同患者接受的是不同浓度的药物治疗，言外之意，大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的，未来进一步优化给药剂量后，II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著，主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%（低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据）。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗，是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤，3期临床试验已经获得成功。因此，这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组，接受AK104治疗： 结果显示：其中13名疗效可评价，治疗有效率为15.4%，7名患者的肿瘤有不同程度的缩小，其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定，疗效维持时间已经超过7个月。 应该说，这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗，数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻断这些免疫逃逸分子的新药，也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体，Sym022是一款新型的LAG-3抗体，Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用，或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体，在近期的一项临床试验中，得到了测试。 93名患者分成5个小组，接受了试验药物的治疗，不良反应和疗效见下表： 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组，均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例，且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体，控制率41% 很多病友都知道，激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后，出现了过强的免疫反应，导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用，医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手，如果把这个信号通路阻断掉，那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂，该药物单用或者联合PD-1抗体K药，用于晚期实体瘤患者，近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗，17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者：1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中，有15%的患者肿瘤保持稳定；而接受联合治疗的患者，41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献： [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]