在癌友圈里，从不缺少奇迹。 在病友群（微信/QQ群/论坛等）里，经常听到各种“神话故事”：某某某吃了哪个半仙的中药，治愈了晚期癌症，以前躺在床上动不了，现在可以给家人做饭了；还有某某某单纯靠食疗，已经活了20年；XXX练习了某种气功，每天去公园打坐，为自己延长了10年寿命…… 对于这类“神话故事”，我们基本无从考证，既无法证实，亦无从证伪；有时候，是病友间的一种互相鼓励和正能量的暗示；有时候，也可能是医托别有用心的渲染和烘托…… 今天，我们来说一个真人真事，有理有据，并且公开发表在国际权威杂志上的病例：一位晚期肺癌患者，依靠靶向药+放化疗+手术，成功地活过了10年！ 该病例发表在2015年7月的《欧洲呼吸杂志》。虽然，距现在已经进三年之久，但这个治疗经历还是值得广大病友参考，10年，对于任何一位晚期肺癌患者都是不容易的，何况这位在十几年确诊的患者，当时也是缺医少药，不像现在有这么多靶向药和免疫治疗药物。PS：这个杂志是欧洲呼吸协会的官方杂志，绝对是肺癌领域排名靠前的顶尖杂志。 这位患者是一位60多岁的老奶奶，来自法国，主治医生是大名鼎鼎生Jean-Charles Soria教授，下面是这位患者的治疗经历： 2005年1月，她被诊断为晚期肺腺癌。那时候，距离第一代肺癌靶向药易瑞沙/特罗凯上市刚刚过去几个月。这位老奶奶从53岁学会抽烟，不给在58岁的时候就戒掉了，平均每天5-6根，有高血压，还在1999年的时候就做了子宫切除术。 奶奶确诊的时候发现的时候，分期是T4N1M1a，还有心包积液，可以说情况非常的不好。那时候，靶向药还没有在法国上市，医生给她做了6个疗程的化疗。2006年11月，疾病进展了；接下来，医生安排了穿刺活检，并做了基因检测，发现EGFR基因突变（19号外显子缺失突变）。 不过，医生并没有给她用易瑞沙、特罗凯这样的靶向药，而是用了一种HER2抑制剂，来那替尼（对的，这个药10多年前就已经在开发了，直到最近才看到胜利的曙光）。用了3个月，老奶奶腹泻了3个月，肿瘤还进展了。然后又用了3个疗程的培美曲塞化疗，肿瘤最终还是长大了。 这时候，老奶奶的情况比较危险了，靶向药无效、化疗无效，身体越来越差，怎么办呢？主治医生决定“死马当活马医吧，尝试新的临床试验用药，万一成功了呢？ 于是，老太太入组了一个新药临床试验，新药叫做BMS690514，这是一多靶点的靶向药，靶点包括（EGFR、HER2、HER4以及VEGFR等。不过，后来由于副作用太大，停止研发。老太太用药后，出现了腹泻、高血压、毛囊炎等副作用，药物减量25%。不幸的是，没用多久，老太太心脏病又犯了，被迫停药1个月，先保护心脏啊。心脏病控制差不多了，BMS690514再次减量25%——幸运的是，这个药物对老奶奶有效，用药15个月后，肿瘤缩小了。 随后，主管医生跟患者和家属商量，脑洞大开，进行了一个冒险的决定：既然大部分病灶都缩小了，我们可以做个手术，把剩下的肿瘤切掉，同时把纵膈里不容易切的转移性淋巴结做了放疗。奇怪的是，术后病理提示：EGFR突变消失了—-做完手术和放疗以后，老奶奶又接受了5个月的辅助治疗，然后停止治疗，回家休息。 非常不幸的是，1年以后，肿瘤又复发了，而且双肺都是。这该怎么办？主管医生仔细分析了一下认为：虽然手术后EGFR突变消失了，但是2006年的时候的确是有突变的，老太太岁数这么大，已经做过手术、放疗、化疗，估计身体扛不住再次化疗。为了保险起见，还是吃点靶向药吧。 于是，老奶奶开始了靶向药的征程。先试试易瑞沙，结果一个月之后，肿瘤继续增大，易瑞沙无效；主管医生并没有放弃，决定换一下特罗凯（那时候AZD9291之类的还没上市）——神奇的事情发生了： 易瑞沙无效，但是特罗凯是有效，这一下，老奶奶又疾病稳定了3年多，跳广场舞。 到了2013年10月，肿瘤再次进展。幸运的是，这时候肺癌神药AZD9291开始做I期临床试验了。毕竟在这里呆了八年了，主管医生先给老奶奶试了一下——不愧是新时代的“神药”，肿瘤被控制住了，缩小了30%以上，这样的效果一直保持到作者发表该论文的2015年7月。 从2005年确诊，到2015年7月，10年过去了，老奶奶经历了多种化疗+手术+多种靶向药，依然依然精神矍铄，生活自理，并且可以完成大部分的家务劳动。 厉害了，了不起的法国老太太！ 咚咚点评： 1：确实有部分患者，没有EGFR突变，也用特罗凯有效。很可能就是老太太这种情况，因为肿瘤异质性的缘故，两次检测结果不一样，最后用了特罗凯还是效果很好的，三年稳定真的很厉害了。之前有位病友也是没有EGFR，用了特罗凯，有效一年多了：病例分享：肺鳞癌患者没有EGFR突变，特罗凯依然有效！ 2：归根到底，肿瘤是一种难治的疾病。对于癌症患者和家属来说，多了解新药信息，真的很有用。万一你碰到了一个开明的主治医生，那就更幸福了，或许还能有机会入组临床试验。文章中的老太太，就是这么幸福；国内的肿瘤患者，不容易…… 3：从2013年的I期临床到2017年到中国上市，AZD9291的火箭速度也带来了火箭价格……还好我们还有国产9291，可以参加免费用药的临床试验，部分咚友已经开始用药，我们期待老奶奶的奇迹也在他们身上发生。具体临床数据可以看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 如何参加咚咚临床试验？联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs详细咨询。 参考文献： Kempf E, Planchard D, Le Chevalier T, Soria JC. 10-year long-term survival of a metastatic EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patient. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):280-2.
对于肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。 肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌，确实是一个令人难以接受的事实。 而幸运的是，随着肿瘤医疗研发的不断加速，近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破，近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼（AZD9291，商品名泰瑞沙）让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。 今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。 EGFR突变，上帝送给中国人的礼物 在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。 然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。 第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？面对实际病例应该怎样分析，如何应对？ 今天，我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。 9291耐药，耐药原因是什么？ 首先，制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型，我们将其分为以下两种： EGFR之外的突变 EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。 总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。 EGFR之内的突变 引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。除了C797S，还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。 当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。 9291耐药，知道原因怎么做？ 说完耐药原因，再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。 到目前为止，肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践，对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案： 奥希替尼与其它药物联合使用，推迟或克服耐药 联合使用顾名思义，就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物，达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到，癌细胞总是倾向于产生新的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。 有基础研究显示：单独使用奥希替尼处理T790M突变的肿瘤细胞134天后，开始出现耐药，而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。 小鼠实验中，T790M肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药，接着联合司美替尼使用后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小。 奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，分三个组： 奥希替尼联合PD-L1单抗； 奥希替尼联合司美替尼（MEK抑制剂）； 奥希替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）。 第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，其他两组数据暂无，期待相关的试验结果尽快公布，为患者提供更多的选择。 间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式 在针对奥希替尼耐药的探索中，存在这么一种尝试：奥希替尼起效后，换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗，或者降低计量服用，可以推迟耐药突变的发生？ 有研究表明采用药物抑制时，癌细胞对药物产生了依赖，治疗过程中突然停药，会让癌细胞一下子不适应，进而逐渐死亡。 这听起来挺神奇，但的确有一定的理论支持。 如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效；又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞，将ALK抑制剂除去，癌细胞增殖受阻，导致癌细胞死亡。 有人大胆尝试类似方法，虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药，但作为个案，完全没有经过严谨科学的临床试验论证，我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。 至少在目前，这个方案暂时缺乏权威认证，不宜使用。 开发新药或老药新用，克服耐药 本文前部分提到，引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。 去年，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道（详情看：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者）。 所谓反式，指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上，之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式，指的是两个突变在同一个染色体上，这种情况就比较棘手。具体顺反式问题，基因检测公司可以搞定。 […]
名称：Tagrisso=泰瑞沙=osimertinib=奥希替尼=AZD9291 厂商：阿斯利康 机理：EGFR抑制剂 适应症：美国FDA批准AZD9291用于一线TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌EGFR T790M 突变患者的靶向治疗;欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者)；欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者) 临床：T790M阳性的之前接受过一代TKI治疗的非小细胞肺癌患者接受AZD9291治疗，客观有效率(ORR) 66% ，中位无进展生存期(PFS)11.0月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。
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