BRCA1

文章来源：药物基因汇     相信许多人都听闻过“BRCA”的“一代凶名”。 2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉，因家族中多人罹患癌症而选择在自己三十多岁的年纪进行了一次基因检测。检测的结果发现，她携带了一种会让她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别提升到87%和50%的基因突变——BRCA1。 而安吉丽娜·朱莉的选择让很多人震惊且难以理解，她先后接受了两次手术，彻底地切除了自己的双侧乳腺（保留乳房），以及卵巢和输卵管。 一时间，BRCA成了很多人心目中的“危险品”，甚至几乎要和癌症画上了等号。 ——但这个BRCA究竟是什么呢？   BRCA：一个为阻止癌症发生而兢兢业业的基因 和大家猜测的“危险”不同，正常的BRCA基因，它控制合成的蛋白质其实是用来阻止癌症发生的。对于人体来说真正危险的，是当它不能再正常工作的时候。 具有类似功能的基因被称为“抑癌基因”，它们掌管着细胞中DNA复制的“校对”岗位。当复制出了错时，这些抑癌基因会站出来拯救细胞——最常见的解决方案，要么纠正错误，要么把这个错误的细胞杀了。 BRCA1/2属于同源重组修复（HRR；“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”）相关基因这个大类，它们的纠正方法很温和。我们都知道DNA为双链结构，在复制的过程中如果其中一条链上的基因发生了错误，那么细胞就会启动HRR功能，从另一条没出问题的链上，把正确的基因复制过来。 图片来源：参考资料[2] BRCA1/2蛋白质在整个HRR过程中发挥了比较关键的地位，因此BRCA1/2的突变会导致细胞HRR功能障碍，即发生同源重组修复缺陷（HRD）这个状态。 但在HRR过程中发挥着关键作用的并不只有BRCA1/2，许多其它的相关基因突变也同样会导致HRD，就比如上图中提到的ATM、PALB2等等。 我们都知道BRCA1/2突变导致的癌症可以用PARP抑制剂来治疗，而且效果相当不错，那么因为其它基因的异常而导致了HRD的癌症患者，可以从PARP抑制剂治疗中获益吗？ 大家跟小汇一起来看下面这个病例。 PALB2突变、胰腺癌，维持治疗6个月，肿瘤缩小42%！[1] 既然前面提到了PALB2这个基因，那么小汇就为大家找一个PALB2基因突变患者的病例。这位患者60岁，男性，属于“凶名赫赫”的“癌王”转移性胰腺癌患者。 患者在经历了6个月的嗜睡、上腹隐痛以及足足20公斤的体重减少之后，才终于前往医院诊断。CT检查发现他的胰腺尾部有一个4.8 cm × 4.2 cm × 4.0 cm的超大肿块，紧挨着左侧肾上腺。且他的肝脏肿大足有20厘米，伴有双侧肝内转移，转移灶的最大径都在4厘米以上。 患者的免疫组化检测结果提示CK7、CK19阳性；全基因组检测提示PALB2突变（c.T2192G:p.L731X）——这是一种HRR相关基因，我们在前文中讲到过。 在确诊癌症前6个月，患者曾经被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病，且长期存在高血压病史，曾经在10年前接受过胃旁路手术。在家族史方面，他曾经有一位姐姐和一位姨妈被诊断为癌症，分别是扁桃体癌和胰腺癌。 一线治疗中，患者接受的是化疗联合方案mFOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）。患者共完成了11个周期的治疗，其中，治疗1个周期时患者因副作用降低了奥沙利铂和伊立替康的用量，治疗10个周期后出现了2级的周围神经病变（手部）以及嗜睡，且ECOG评分升高至1分（表示患者体力和活动能力下降了）。 停止化疗后，患者继续服用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，300 mg，每日2次。截至病例发布时为止，患者的病灶在6个月内进一步缩小了整整42%。 一线治疗都没做到的事情，维持治疗竟然做得很好！ 患者的体能评分（ECOG评分）也恢复到了0分，且没有出现任何并发症，完全恢复了正常的生活当中（甚至包括他曾经最爱的旅行！）。 （点击图片查看大图）左3图为开始使用奥拉帕利之前的放射学评估结果，右3图为接受奥拉帕利治疗6个月后的放射学评估结果。 HRD：PARP抑制剂的另一个适应症 越来越多的研究已经证实，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂，在HRD患者的各线治疗中都能发挥非常出色的疗效。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD阳性的患者，接受一线维持治疗（就像前一个病例中的患者一样）的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 包括HRR相关基因突变但没有发展至HRD的患者（主要通过HRR检测发现），也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 而这样一个适应症的存在，有力地将PARP抑制剂的适应症从只占很小一部分的BRCA1/2突变，拓展成为了占到近半数患者的HRD。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，对于HRD适应症的发掘，可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 这可是一个非常明显的提升啊！ 越来越多的指南也将HRD检测纳入了指南当中。以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 而且现在以HRD为适应症的PARP抑制剂新药也越来越多了，许多临床试验也会专门分出“HRD但非BRCA1/2突变”患者组，来验证药物对于这特定的一部分患者的疗效。 不知道有多少患者被上面的数据说得“动心”了，想要尝试一下这个“HRD检测”、甚至是“HRR检测”？事实上，这些相关的检测也是存在“更适合”的人群的。 哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 […]

随着抗癌靶向药的上市和纳入医保，肿瘤基因检测越来越火热。可很多人还是不知道是否应该做乳腺癌基因检测，做了之后该怎么办。 乳腺癌常见的基因检测有哪些？ 目前已知的乳腺癌风险基因达180余种，最著名的是BRCA1和BRCA2，占乳腺癌患者的15%，据研究报道，中国人群携带BRCA1和BRCA2突变携带者在79岁患乳腺癌的风险均高于35%[1]。 这两个基因在我们每个人身体中都会表达，它们属于抑癌基因。发生突变后，会导致正常细胞组织的功能紊乱，引发癌症。 此外，其他主要的风险基因还有TP53、CDH1、PTEN、CHEK2、ATM等。 目前公认的乳腺癌基因检测有美国开发的21基因检测（Oncotype DX）和欧洲开发的70基因检测（MammaPrint）。 21基因检测主要针对雌激素受体（ER）阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。包括16个肿瘤基因和5个参考基因。 70基因检测针对淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者。 8个基因与乳腺癌紧密相关 2021年1月份发表在新英格兰杂志的两项研究[2, 3]确立了与乳腺癌相关的关键风险基因。 剑桥大学的研究对乳腺癌相关的34个潜在风险基因进行了检测。研究了欧洲和亚洲共25个国家的11.3万名女性，其中女性乳腺癌患者约6万人，健康对照女性约5.3万人。 研究表明ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2基因的截短变异与乳腺癌整体风险相关。BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D基因的截短变异与ER阴性癌症风险增加有关。 而Mayo Clinic团队对28个癌症易感基因的遗传性致病变异进行了评估，对每个基因的致病变异与乳腺癌风险之间的关联做了深入研究。研究人群包括约3.2万名乳腺癌女性患者和3.2万名健康对照女性。 最终确定了12个基因的致病变异与乳腺癌风险相关，其中BRCA1和BRCA2基因的致病变异会引起乳腺癌高风险。   两项研究中8个基因BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM和CHEK2都被确定为与乳腺癌风险显著关联的基因。而其他风险基因并不增加患病风险。 这两项研究有助于我们了解与乳腺癌风险增加相关的关键基因，并对乳腺癌基因检测做出更合理的选择。 乳腺癌检测，基因越多越好？ 乳腺癌风险基因100多种，并不是检测的基因越多越好。选择做哪些检测要根据临床效力进行判断。 虽然很多基因与乳腺癌有关联，但有些在患者中有较高的解释度，例如BRCA1和BRCA2。还有一些基因在乳腺癌患者中很少检出，且基因突变的致病性尚不明确，缺乏临床有效性。 如果检测出意义不明的变异，不仅无法解释病因，还会给患者和医生造成困扰。此外，肿瘤基因检测跟药物靶点相联系。 除了临床有效性，我们还要考虑临床有用性。 有些基因的突变位点虽然与乳腺癌关联密切，但目前缺乏有效的治疗手段，当基因检测产品覆盖足够靶点基因后，再增加基因未必能提供更多的靶向药指导。 因此，要根据实际需要，从临床有效性、临床有用性以及患者的自身情况考虑。 哪些人需做乳腺癌基因检测？ 美国在2019年发布的最新指南指出，需要根据以下3点来选择是否做基因检测。 自己曾经患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 家族中有人患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌； 祖辈有携带BRCA1或BRCA2基因突变。 如果存在以上情况，要及时与医生沟通，由医生进行家族风险评估。如果评估结果提示高风险，应咨询专业的遗传咨询师，根据咨询结果决定是否做基因检测。 如果自己没有患过上述癌症，也没有家族史，祖辈也没有检出过BRCA1或BRCA2基因突变，就不需要做BRCA基因检测。 参考文献 1. 中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会, et al., 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版). 中国癌症杂志, 2018. 28(10): p. 787-800. 2. Dorling, L., et al., Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More […]

求医之路虽然艰难，但坚持才有希望

今天的文章，我们先不谈肿瘤，谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。 朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后，也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》，朱莉的荧幕形象堪称完美。 而在荧幕背后，朱莉自身同样带有光环：她被评为美国百位女性社会活动家之一，也是赫赫有名的慈善影星。 关于朱莉，除了电影以外，她的另一个事迹也广为人知： 由于携带遗传性BRCA1基因突变，朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。 之所以做出这个选择，正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因，当BRCA1和BRCA2正常工作时，它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突变后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，年纪轻轻就会得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 根据基因检测结果，医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%，卵巢癌概率也达50%。 不止是乳腺癌、卵巢癌，携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物，就要从BRCA基因突变说起。 通常来说，癌症被我们称为“老年病”，但近些年来，越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症，这固然与越来越多的工作，越来越大的压力相关，但基因作为控制我们生老病死的关键物质，也在其中扮演了重要的角色。例如，我们刚刚说到的BRCA基因突变。 对于携带BRCA突变的人群而言，罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件，而伴有BRCA突变的相关癌症，恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言，可以说是个非常糟糕的消息。 所幸，随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪出来，并对应的开发出了药物，例如EGFR突变、ALK突变等等，被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。 幸运的是，这一次终于轮到BRCA突变了！而且在临床中，药物疗效可谓格外优秀。   临床数据   1：奥拉帕尼的III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。于是，奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。 2：奥拉帕尼的另一个III期临床试验（OlympiAD）结果显示，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。 3：鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。 这些神奇的药，都属于PARP抑制剂，为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效？ 其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复，不然后果严重。 但有些人由于先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面，也是“劣势”，因为已经没有了BRCA，再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。 这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。 现在，瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究，并且是免费的！ IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长，不仅活性更高，且药效更好。I期临床数据初步显示，IMP4297对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效，剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量，可能让BRCA突变患者受益。   咚咚提醒   1：IMP4297目前正在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。 2：如已经身患癌症（只要是实体瘤，肺癌、膀胱癌都行），通过血液或肿瘤组织，在基因检测中发现有BRCA致病突变，并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫（微信号：dongdonglczm），具体事宜可向招募助手进行咨询。     参考材料： [1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html [2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf [3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf [4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent […]