CAR-TEAM疗法

在今天的科普开始前，先给大家分享一个病例：     这张图片来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜·法伯癌症研究所等全球顶尖癌症研究机构联合开展的一项临床试验。在这张核磁的对比图中，左图中黄圈内的圆球就是患者脑内的胶质母细胞瘤病灶。   要知道，胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高的一种。治疗手段少，并发症复杂，五年生存率仅有5.6%，在所有癌症中垫底。根据片子展现出的病情来看，这位患者的状态已经很糟糕了。   幸运的是，这位患者找到了全球最顶尖的癌症中心。研究人员在发现其脑内肿瘤存在EGFRvIII表达阳性后，推荐患者加入了一项名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法临床试验。 就在患者输注这种细胞免疫疗法的一天之内，奇迹就发生了！仅仅一天，患者的状态就有了很大的改善，而随后的核磁检查更是让所有人大跌眼镜：影像结果显示，患者的脑内肿瘤在CAR-T治疗1天内迅速消退，即右图中的黄圈。 过去从未有过哪种抗癌药物能在1天时间内就让如此严重的病灶迅速消失！3月14日，全球顶尖期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊载了这一临床研究的阶段性成果，立即在社交媒体中引起了轩然大波：无数医疗界人士都在用「让人难以置信」、「震惊」这样的形容词来感慨它的成果。 带来这场奇迹的主角，正是我们熟悉的细胞免疫治疗药物——CAR-T治疗。 饱受争议的「百万抗癌针」 真的要洗刷「冤屈」了？ 提起CAR-T治疗，不少读者可能真是「印象深刻」。 前一阵子，号称「一针百万，可以治愈癌症」的神奇疗法忽然爆火。随着舆论发酵，种种耸人听闻的消息在各类自媒体中开始刷屏。诸如“癌症彻底治愈”、“人类终于攻克癌症”屡见不鲜，甚至一些没有下限的自媒体开始鼓吹贫富差距问题，直接声称”穷人只能等死，用钱买命的时代到来”…… 结果大家兴奋半天，到头来发现这个药物就是大家熟知的CAR-T治疗，顿时有些无语：毫无疑问，CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物，但距离攻克癌症，它真的还有很长的路要走。 这其中最主要的原因是：目前FDA批准的6款CAR-T细胞疗法适应症均为治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。在肺癌、肝癌、乳腺癌等我们常见的实体瘤中，它的效果差强人意，并没有取得突破性的进展。 回顾它的研发历史，这是一个出现了很多年，最近十年来才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。简单来说，治疗步骤就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 所有的这些步骤，都有一个显著特点：CAR-T治疗需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。这也是其价格达到百万的最主要原因。 但这一次，CAR-T治疗狠狠为自己挽回了面子。过去我们认为，实体瘤细胞具备高度异质性，即使接受CAR-T细胞治疗后，仍有一些癌细胞能够逃逸免疫系统监测。而刊载在《新英格兰医学杂志》中的INCIPIENT研究，算是彻底颠覆了我们的认知：CAR-T治疗也可以运用在实体瘤中，并且疗效比我们想象的更加惊艳！ 三位患者的临床信息 我们期待更多好消息？   回到这次公布的临床信息中，受限于CAR-T治疗的高度定制化，临床中CAR-T研究的入组人群一般较少。而靶向CARv3-TEAM-E的T细胞疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中进行的人体临床研究尚属首次，其纳入的患者数量仅有3人。 但就在这三人中，这项临床研究也取得了非常震撼的成绩：3名复发性胶质母细胞瘤患者在进行治疗后仅仅几天，脑内病灶就出现了明显的消退！其中1名患者的肿瘤近乎完全消失，且3名患者均未出现3级以上不良事件或剂量限制性毒性。   药物机制方面，临床研究的团队们开发了一套比较复杂的CAR-T疗法模式：他们将两种独立的癌症治疗策略结合起来——CAR-T细胞疗法和双特异性抗体，让靶向EGFRv3的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞接合抗体分子（TEAM），开发出了一套对癌细胞「双重打击」的CAR-TEAM疗法。 2023年3月至7月共4个月中，共有3位复发性的胶质母细胞瘤患者参与该临床研究。值得一提的是，所有的患者均为接受过标准治疗，含放疗和替莫唑胺化疗等方式，在疾病复发后才入组参与这项临床试验的。 我们在前文中提到过，脑胶质母细胞瘤是所有癌症类型中恶性程度最高，同时治疗手段极为匮乏的一种癌症。对于这些患者们来说，他们基本已进入「无药可用」的绝望阶段了。   CARv3-TEAM-E疗法，为这些「无药可用」的患者们带来了怎样的帮助？ 【患者1：74岁，男性，接受标准放疗和替莫唑胺化疗复发后参与临床试验】   患者1即我们在文章开头分享的案例。这位患者加入临床后进行了两次CARv3-TEAM-E疗法的治疗，首次输注了10×106个CAR阳性的T细胞后的1天内即出现了肿瘤的迅速消退。第37天后，患者进行了第二次输注10×106个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞。 无论是从影像学表现，还是研究者的临床分析中，这位患者的病情都有了巨大的好转。     【患者2：72岁，男性，接受过标准的放疗以及替莫唑胺化疗，还接受过肿瘤治疗电场疗法】   与患者1类似，患者2同样接受了单次10×106个CAR阳性的细胞注射。接受治疗后第2天，核磁显示病灶有了不小的改善，面积缩小18.5%；而CARv3-TEAM-E的疗效始终在持续，在第69天时，肿瘤的面积缩小了60.7%。直到治疗完成的150天后进行的评估中疗效依然在持续。     【患者3：57岁，女性，接受过放疗及替莫唑胺化疗】 患者3同样输注了10×106个CAR阳性的T细胞。进行治疗后的第5天，核磁显示这位患者的肿瘤几乎完全消退。三位患者在临床中都没有出现CAR-T治疗中常见的「细胞因子风暴」，但均出现了一过性的发热等症状。 尽管这是个样本量非常小的临床试验，同时在3位患者中也出现了疗效持续时间短，2位患者出现病情反复的情况，但难治性的脑胶质母细胞瘤如此快速、显著的消退，在我们的抗癌史上从未取得过的重要成绩！ 突破历史，迈入“治愈”的大门，我相信CAR-T这个充满希望的免疫治疗一定会随着越来越多的临床进展，为癌症患者带来更多的治疗获益，甚至冲破治愈的大门，为更多癌症患者带来希望！ […]