Checkmate-577

“民以食为天”，八大菜系，珍馐饕餮，中国人的口福总是羡煞旁人。然而，食管癌这个和“吃”分不开的癌症，也是中国的“特色”高发癌症，我国每年新增病例占全球新增病例一半以上[1]。   46岁的吴寒（化名）就在不知不觉中被食管癌盯上了。所幸，他积极配合治疗团队，如今已经重获新生。用他自己的话说，“除了定期随访复查，日常生活和正常人没什么两样”。 在过去的一年里，吴寒先后经历了新辅助同步放化疗方案、食管癌根治手术和免疫辅助治疗。在诊疗过程中，他做出了许多看似简单却至关重要的决策，在这里分享给各位病友，希望给大家一些启发。     直到现在，吴寒还不明白为什么食管癌会落在自己头上。他平时不抽烟不喝酒不吃烫食，性格开朗，似乎没有什么跟食管癌沾边的不良嗜好。不过他的体重有230斤，属于肥胖人群。   2022年4月，吴寒在刷牙时开始出现呕吐、反酸的症状。第一次去家附近的医院时，医生初步诊断为胃食管反流，开了一些抑制胃酸的药。但吃了一个多月，他的症状并未改善。第二次去就诊时，接诊医生让吴寒做了个胃镜检查，结果发现贲门至食管下段、胃体上部小弯侧有一个溃疡性肿物。医生说，这可能是食管癌，需要尽快到大医院就诊。   去哪里就医呢？在吴寒的印象中，虽然深圳市经济发达，但是当地市民遇到重大疾病还是会跑去广州。广州不算远，但毕竟要跨城奔波，不是长远之计。   经过多方咨询和打听，他了解到深圳本地就有一家高水平的三甲肿瘤专科医院。考虑到肿瘤专科医院的实力过硬，就近治病可以减少来回奔波，吴寒最终选择了这所中国医学科学院肿瘤医院深圳医院（下文简称医肿深圳）。   病友TIPS： ● 美食诱惑要当心，控制体重别大意。肥胖不利身体健康。 ● 呕吐、反酸非小事，及时就诊排查很重要。 ● 去高水平肿瘤医院就诊，尽量就近诊疗。   经过进一步的CT、胃镜活检病理和超声检查，吴寒最终确诊为食管下端低分化腺癌（cT3N0M0 III期）。医肿深圳胸外科主导的MDT（多学科诊疗）团队经过初步讨论，认为针对他的病情，根据目前国内外研究证据和指南推荐，先进行术前新辅助治疗能争取到最大的生存获益可能，是最佳的治疗决策。听到 “暂时不手术”的决定，吴寒没有惊惶，而是镇定地配合医生的治疗建议。   吴寒经过CT、胃镜等全面检查后，确诊食管下端低分化腺癌 cT3N0M0 III期   在许多肿瘤患者眼里，尽快手术是决定能否活下来的最后一根救命稻草。但在医肿深圳胸外科MDT团队，他们首先要考虑的问题是——如何为吴寒争取最大的治疗获益？肿瘤诊疗涉及的角度方方面面，单独科室思考问题难免重点倾斜，所以才需要依靠跨学科、跨专业的MDT团队排兵布阵，综合运用放化疗、手术、免疫治疗等多种武器。   胸外科病区主任郭晓彤教授解释：“比如食管癌早期没有广泛淋巴结转移的患者可以考虑手术治疗；对于病理分期偏晚的肿瘤和难治疗的肿瘤，可以制定一个新辅助同步放化疗+手术的综合方案，通过新辅助同步放化疗的努力，为患者最大限度争取手术机会和生存获益。”   针对吴寒的病例，放射治疗科姜威教授介绍，经过MDT诊疗团队的综合讨论，决定采用目前指南首选的治疗推荐，即新辅助同步放化疗后手术作为治疗方案。对于食管和胃食管交界的腺癌患者，根据国内外的研究数据，27%的患者治疗后可达到病理完全缓解（pCR），也就是肿瘤完全的消失，而对于食管鳞癌，这一比例甚至可高达49%。   基于MDT的治疗决策，吴寒接受了术前包括20次放疗、2个周期化疗的新辅助治疗，成功让肿瘤病灶缩小，更有利于后续手术。   令姜教授印象深刻的是，性格开朗的吴寒对于治疗非常理性，尽管身边的亲朋好友对他的病情很关心，向他推荐不少来自民间的神医偏方与“灵丹妙药”，但吴寒始终保持冷静，坚持相信科学、相信医生。姜威教授提醒：“有不少病友因听信偏方谣言，反而错过了治疗的最佳时期，后悔莫及。去正规医院，与医生多沟通，遵从医嘱，对于肿瘤治疗很重要。”   2022年9月26日，胸外科团队为吴寒实施了经左胸胃食管部分切除（贲门癌根治）手术。主刀医生郭晓彤教授说：“吴寒本身的肥胖情况对于麻醉和手术来说，有一定的挑战。经过谨慎评估，考虑他的内脏脂肪厚，器官组织之间的层次界限不够清晰，我们最终选择了开胸手术。那天下午我们一点多进入手术室，晚上8点手术才结束，好在手术过程挺顺利。”   术后大概一个多月，吴寒就顺利出院了，回忆这段经历，他有说不完的感动。“我是9月26号做的手术，国庆节放假时郭主任还常常抽时间过来看我，后面姜主任每次查房也会第一时间问候我的病情。我有什么不舒服，他们都会及时处理。我能这么快恢复过来，多亏遇到这些贵人和天使。”   病友TIPS： ● 不盲目追求“根治术”，与医生信任沟通，配合医嘱进行综合治疗。 ● 相信科学，正规就诊。不要迷信偏方，以免贻误治疗良机。 ● 保持积极乐观的心态。 胸外科主任锐评: 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任于振涛教授指出：“吴先生的病情是非常有代表性的案例，新辅助同步放化疗再联合手术是基于经典研究的标准治疗模式。我们通过MDT团队的专业讨论，结合患者的实际情况，为他制定了新辅助同步放化疗的标准治疗方案，从而转化为更有利于手术的情况，为患者争取到更多的生存获益。 依托总院共享医疗技术、人才梯队、学科建设等优质资源，我们胸外科已逐步发展成为深圳市规模大、设备齐全的胸部肿瘤外科，并开展多项多例华南地区高难度胸部外科手术，在国际上也率先推广多项胸外手术技术和探索创新治疗模式。” 吴寒出院后，他的危机并没有完全解除。姜威教授解释：“虽然经过标准治疗，但波折总会出现。吴寒的肿瘤并未达到完全消失。尽管新辅助治疗后30%-50%的患者可达肿瘤完全消失，但对于仍有残留的患者，术后50%以上仍会复发，主要以远处转移为主。针对这部分患者，免疫治疗的出现带来了新的希望。基于CheckMate-577研究的结果，目前食管癌辅助免疫治疗已在中国获批，并获得国内外权威指南的推荐，成为食管癌术后辅助治疗的标准方案。” 姜威教授向吴寒解释了免疫治疗是如何通过激发人体免疫系统来抑制肿瘤，询问其对治疗方案的意见。经过一晚上的考虑，吴寒就回复了治疗团队，接受了免疫治疗药物作为术后辅助治疗方案。 随后他积极配合医生制定的方案，定期随访。幸运的是，吴寒之前还参加了深圳惠民保险“鹏城保”，超过80%的治疗费用均可报销。“这个补充医疗保险花的也就是一两顿饭钱，没想到在整个治疗过程中帮了我这么多。真是买对了！” 从2022年10月22日至今，吴寒接受了9个周期的术后辅助免疫治疗，至今已经8个多月。如今，他的各项指征恢复正常，伴随着健康的生活方式，连体重也逐步降低。“我觉得重获新生，进入了一个新的开始。我最大的感悟就是更加感恩爱我的人，也珍惜我爱的人。家人始终辛苦地为我付出，我哪有什么理由放弃呢！”现在，吴寒期待度过随访两年的门槛，甩掉癌症的阴影，回归原本的生活。   病友TIPS： ● 与医生良性互动，相互信任，选择合适的治疗方案。 […]

截止目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，不管是单药还是联合治疗，主要还是在晚期实体瘤患者中大规模使用。 不过早在十多年前，免疫学家和肿瘤学家就已经提出猜想：肿瘤免疫治疗，如果运用得当，应该是越早用越好。比如，局部晚期实体瘤手术、放化疗等根治性治疗后的辅助治疗，甚至是早中期实体瘤手术前的新辅助治疗。事实上，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤手术后的辅助治疗，用于三阴性乳腺癌手术前的新辅助治疗，已经获得成功。 以局部晚期（高危的III期）恶性黑色素瘤为例，手术切除后接受PD-1抗体O药、K药或者CTLA-4抗体Y药，均已经在欧美国家成为标准治疗，甚至双免疫治疗（O药+Y药）作为辅助治疗的2期临床试验结果都已经在去年底正式公布。 大规模临床试验、长期随访数据显示：   高危的III期恶性黑色素瘤患者，手术后假如不接受任何药物辅助治疗，复发转移率高达70%-80%以上；而接受单药PD-1抗体巩固治疗后，复发转移率可以降低到50%-60%左右；接受双免疫治疗辅助巩固以后，复发转移率甚至有望降低到25%-30%左右——言外之意，免疫检查点抑制剂辅助巩固治疗，可以让复发转移的病人直接砍半，治愈率提高1倍以上。 不过，毕竟恶性黑色素瘤在中国的发病率较低且中国的恶性黑色素瘤亚型与国外有较大差异，国外的成功经验不一定能直接“照搬照抄”到国内。然而，几天前，NEJM正式公布了一个重磅炸弹：局部晚期食管癌患者接受新辅助放化疗和手术后，假如病理学提示尚未完全缓解，可以加上PD-1抗体O药辅助巩固治疗，这样的操作可以让中位无疾病进展生存期直接翻倍。 食管癌全球每年新增人数是50多万，其中中国就占了一半，与肝癌等几种“穷癌”一起，非常具有中国特色。因此，食管癌里的重大突破，对中国病友而言非常重要，这里做一个详细的介绍。 这是一个名为Checkmate-577的国际多中心3期临床试验，794名局部晚期食管癌患者先接受了放化疗让肿瘤缩小降期，然后接受根治性手术，手术后的病理提示：在新辅助放化疗后，肿瘤组织中依然有活的癌细胞存在，并未实现病理学完全缓解；这类病人是未来复发转移的高危人群，因此纳入了这个临床试验，接受为期1年的药物辅助巩固治疗。2:1分组后，实验组接受O药辅助巩固，对照组接受安慰剂（因为截至目前尚未有其他被证明有效的巩固治疗药物，几十年过去了都没有，足可见这一次的成功是多么不容易）。 中位随访24.4个月，结果发现：   PD-1抗体O药治疗，让中位无疾病进展生存时间直接翻倍，从11.0个月提高到了22.4个月，生存曲线明显分开。从目前的尚不充分随访的曲线上看，O药的加入，可以将治愈率从30%左右提高到45%左右（这个数据有待进一步随访来确认，目前只是初步观察和模拟推测）。 这是局部晚期食管癌近二十年来，最大的治疗突破。而且，不管患者是PD-L1阳性还是阴性，不管是腺癌还是鳞癌，不管是中上段食管癌、下段食管癌还是胃食管结合部癌，均可以从PD-1抗体O药的巩固治疗中获益，堪称大获全胜。 此外，PD-1/PD-L1抗体用于肺癌、肾癌、胃癌等其他实体瘤手术后的辅助巩固治疗的3期临床试验正在如火如荼地进行中，预期将会在未来的两三年内陆陆续续公布结果，让我们一起期待更多、更大的好消息。 参考文献 [1]. Adjuvantnivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patientswith resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): arandomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020 May16;395(10236):1558-1568. [2]. AdjuvantNivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl […]