d+t

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种T细胞活化的负调控因子，阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。其与PD1/PDL1存在协同，使其成为潜在的免疫治疗搭档。其中，纳武利尤单抗（O）+伊匹木单抗（Y）、度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T）、帕博利珠单抗（K）+伊匹木单抗（Y）等都在肿瘤治疗上进行相应的探索，今天，我们以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，看一下这三种方案的疗效： 01 O+Y：CheckMate-227 2020年5月15日，美国药品监督管理局（FDA）基于CheckMate 227研究1a部分，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于转移性NSCLC成人患者（PD-L1≥1%且无EGFR或ALK基因突变）的治疗，成为全球首个肺癌一线治疗的双免疗法。 CheckMate 227是一项开放性III期临床研究，评估以O药为基础的治疗方案对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的情况。研究第一部分在评估O+Y与化疗比较时共有两个主要终点：一个是具有PD-L1表达的肿瘤患者的总生存期（OS, 在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB > 10个突变/Mb，无论PD-L1表达状况如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。1b部分：在未表达PD-L1（PD-L1<1%）的患者中评估，与化疗（每3周一次，最多4个疗程）相比，O+Y或者O药联合化疗的疗效。 结果显示：在第1部分中，无论患者PD-L1表达状况如何，与化疗相比，O+Y用于高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）患者，研究结果达到共同主要终点PFS。此外，相比化疗，O+Y联合治疗用于PD-L1 ≥1%的一线非小细胞肺癌患者，可以带来更高的总生存期（OS）获益。 在PD-L1≥1%患者中，全球人群和亚裔人群均能持续从O+Y双免疫治疗中得到OS获益，在亚裔人群数据中，双免疫组1年、2年、3年OS率分别为79%、56%和53%，过半患者接受双免疫治疗生存超过了3年，而化疗组这一比例仅为37%。双免中位OS仍然未达到，化疗组中位OS为24.8个月（HR=0.72，95% CI 0.47-1.11），即与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者28%的死亡风险。相比在全球数据中，双免疫组63%、40%和33%的1年、2年、3年OS率，及17.1 vs 14.9月的OS（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93）。可以说，双免疫治疗在亚裔患者中的数据毫不逊色。 在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），获益仍显著，亚裔双免疫组1年、2年、3年OS率分别为76%、53%和51%，双免对比化疗中位OS为36.2个月vs 22.9个月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者34%的死亡风险。而全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84）。证实了亚裔患者与全球的整体人群获益旗鼓相当。 CheckMate-227研究中的安全系数要明显优于化免联合，并优于化疗本身。此次亚裔患者安全性分析再次证实，亚裔患者与全球安全性数据基本一致,尚未发现新的安全信号。 02 D+T:POSEIDON 2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 […]

激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2–）亚型大约占全部乳腺癌的70%。尽管内分泌疗法（ET）和靶向治疗，包括CDK4/6抑制剂，PI3K / AKT / mTOR抑制剂显着改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期预后，仍有许多晚期患者因产生耐药而无计可施，目前HR+/HER2-转移性疾病患者的五年生存率仍仅30%。 分子疗法的蓬勃发展为临床医生提供许多治疗新选择，下一代测序则提供了肿瘤分子特征全面信息，为探索新选择时提供指引。精准治疗使乳腺癌治疗不再囿于传统分型，今天我们就来看一例以本来应用在恶性黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）方案，为绝境中的多线治疗后骨、肝转移乳腺癌患者带来完全缓解的“奇迹”~ 绝境中,梦幻般的”完全缓解” 患者女，41岁，于2009年（当时29岁，绝经前）被初诊早期HR+/HER2-乳腺癌，未携带致病性种系BRCA突变。随即接受了根治性手术、基于紫杉烷类-蒽环类药物的辅助化疗和辅助 ET 联合卵巢功能抑制（OFS）和他莫昔芬 5 年。 2015年7月，在完成内分泌治疗不到1年时，患者被诊断为组织学HR+/HER2证实的骨复发，并开始使用OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)进行内分泌一线姑息治疗，获得26个月的疾病控制，然后观察到新的骨和肝转移。使用哌柏西利+OFS+氟维司群的二线ET治疗后获得9个月的无进展生存期(PFS)。此时她的PIK3CA状态显示出PIK3CA野生型骨复发，因此开始了依西美坦+依维莫司+OFS的三线ET治疗，并持续11个月。随后启动了阿贝昔利+他莫昔芬+OFS治疗，获得了13个月的疾病控制。 为了寻找可行的靶点，研究人员使用基础医学平台进行了全面的基因组分析，发现了BRAF p.V600E突变。由于潜在的副作用，患者拒绝接受化疗，并渴望探索其他选择;因此，在分子委员会讨论并向患者充分解释了目前酪氨酸激酶治疗乳腺癌的证据后，患者同意开始针对BRAF通路的超适应症治疗。达拉非尼 150mg / 12小时和曲美替尼 2mg /日的联合用药方案于2021年3月启动。 与治疗相关的不良事件(trAE)与以往研究报道类似:治疗10天后以2级恶心和发热为主要毒性反应，导致治疗暂停。由于2级发热在重新开始治疗后复发并持续，两种药物的剂量降低到达拉非尼100mg/12小时和曲美替尼1.5mg/d，随后几个月未出现新的trAE。 首次影像学复查于2021年6月进行，CT-PET扫描显示肝脏和骨骼均为完全缓解(图1,2)。 治疗前后冠状面PET重建图像。 图1(左)显示两个高代谢性肝脏病变。 图2(右)显示两个病灶均完全缓解。 患者经历了临床获益，没有进一步的显著毒性，并维持了生活质量，直到2021年12月记录到骨进展。至此，PFS达到9个月，在治疗期间表现良好。 自治疗启动以来，患者一直通过液体活检进行监测，研究携带BRAF V600E突变的血液循环DNA（ctBRAF）： 1.在开始达拉非尼/曲美替尼治疗前，检测到突变等位基因频率(MAF)为16.9%; 2.在第二个时间点（+8天的治疗），突变减少到6.7%，这可能表明这种治疗的益处; 3.在因trAE暂停治疗期间，液体活检显示突变频率增加(MAF为13.3%); 4.最后，在治疗开始后 43 天后血浆中无法检测到突变，并持续到观察到疾病进展； 5.在2021年12月记录到MAF轻微升高至0.1%。 “黄金搭档“D+T了解一下！ 本次“立大功”的达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂。BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员，位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，可直接激活MEK1／2，导致ERK1／2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路，因此，BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。 MEK抑制剂和KRAS抑制剂对于乳腺癌友们来说都相对陌生，但这对“黄金搭档”已在其他癌种中大展拳脚： ●BRAF抑制剂+MEK抑制剂是BRAF V600激活突变黑色素瘤患者的标准治疗方案，无论是达拉法非尼+曲美替尼，维莫非尼(vemurafenib)+考比替尼(cobimetinib)，还是康奈非尼(encorafenib)+比美替尼(binimetinib)。 ●达拉非尼+曲美替尼联合治疗已获FDA批准用于间变性甲状腺癌(ATC)、转移性NSCLC和晚期胆道癌，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗已获FDA和EMA批准用于二线结直肠癌。 但是这个“黄金搭档”鲜少用于乳腺癌，皆因这种突变在乳腺癌里十分罕见： ●由RAS-RAF-MEK-ERK组成的MAPK通路中，突变频率越往下游越低:在人类肿瘤中，RAS突变发生率为22%，BRAF为7%，MEK为1%，ERK突变异常罕见。 ●其中BRAF的改变存在于皮肤黑色素瘤(50%)、甲状腺癌(20-50%)、结直肠癌(10%)、非小细胞肺癌(NSCLC)(2-4%)和毛细胞白血病(>90%)，但在乳腺癌中极其罕见：BRAF在1.38%的乳腺癌患者中发生改变，BRAF V600E仅为0.11%。 虽然转移性HR+/HER2乳腺癌患者现在有许多有前景的治疗选择，但最终往往只能内分泌治疗耐药和使用传统化疗间徘徊，只能接受不理想的结果和严重的毒性。 结果表明，MEK抑制剂联合KRAS抑制剂的“跨界”应用能为携带特定突变的患者带来生命的延长，即使这个“中奖”几率只有千分之一，对于个体而言，那或许就是百分之百。期待更多的“宝藏靶点”，能为乳腺癌患者带来新的出路！ 参考文献 López de Sá A, de Luna […]

2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线：  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗； （3）以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031）。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 个月（95% […]