her2靶点

文章来源：国际肝胆资讯   胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。随着精准治疗的盛行，针对HER2阳性的胆道肿瘤也有不少研究正在开展，新药新方案层出不穷。近日，顶级期刊柳叶刀杂志就公布了Mypathway篮子研究中，胆道肿瘤组接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的疗效数据。   双妥方案胆道肿瘤领域再显疗效，ORR达23% MyPathway (NCT02091141)是一项非随机、多中心、开放标签、IIa期篮子研究。入组患者为既往接受过治疗的HER2扩增、HER2过表达或两者兼有的转移性胆道肿瘤患者。所有患者静脉注射帕妥珠单抗(负荷剂量840mg，然后每3周420 mg) +曲妥珠单抗(负荷剂量8mg /kg，然后每3周6mg /kg)。主要终点是研究者根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。   研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)报告了与治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。39例患者中有10例(26%)出现了严重的紧急治疗不良事件，其中只有1例以上的患者出现了腹痛(2例[5%])。没有治疗相关的严重不良事件、治疗相关的4级不良事件或死亡。   可以看出，先前治疗过的HER2阳性转移性胆道肿瘤患者接受双妥方案治疗的耐受性良好。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的随机对照试验在这一患者群体中取得了不错的客观缓解率。值得针对这一方案在胆管癌治疗中的疗效进行更进一步的研究。   胆道肿瘤HER2靶点新药频出，未来可期 1.HER2双抗ZW25治疗胆管癌已获FDA突破性疗法认定 Zanidatamab（ZW25）是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2双抗ZW25获得FDA的突破疗法认定，用于治疗HER2阳性胆管癌。   在2021 ASCO GI会议上公布了该药的I期临床数据。研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。   Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。   2.Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌安全可耐受 Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。   25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。   Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。   精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。   参考文献： Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase […]