HIF-2α抑制剂

2019年，William Kaelin、Sir Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位科学家共享了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现细胞是如何感知和适应氧气供应的[1]。 2021年，根据他们研究成果开发的一类新的抗癌药——缺氧诱导因子抑制剂belzutifan诞生，FDA批准其用于VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统成血管细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤[2]。 近日，更进一步的研究证实，belzutifan可与多靶点抗癌药卡博替尼联用，治疗免疫治疗耐药的肾透明细胞癌[3]。在52名接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合让1名患者完全缓解，15名患者部分缓解，客观缓解率达30.8%。 癌症是基因突变导致的一种疾病，许多癌症都有其特征性的基因突变，比如90%以上的胰腺癌都具有KRAS突变。而肾癌中最具特征的基因突变类型就是VHL基因的丢失，大约90%的肾透明细胞癌都缺失这一基因[4]。 VHL基因突变，也被称作VHL综合征，是一种常染色体显性遗传病发病率大约1/35000。除了肾透明细胞癌外，VHL综合征还跟中枢神经系统的成血管细胞瘤、内耳的嗜铬细胞瘤和内淋巴囊瘤、附睾和阔韧带的囊腺瘤，以及胰岛细胞瘤有关[5]。 与VHL突变有关的肿瘤 氧气是我们生存所必需的一种气体，几乎全身每一个细胞都需要它。而我们体内也有一种调节氧气分配的方式：HIF-2α等乏氧诱导因子在正常情况下会被蛋白酶体降解，但在缺氧时稳定[6]。它们一边激活糖酵解等无氧供能途径，增强细胞对缺氧环境的耐受，一边上调血管生成因子VEGF的表达，促进血管生成，增加氧气供应。 VHL这个基因介导了有氧气时蛋白酶体对HIF-2α的降解[7]。而肿瘤中，由于肿瘤的快速生长，经常处于一个血供相对不足的缺氧状态。VHL基因突变失活后，肿瘤中HIF-2α始终高水平存在，假装自己十分缺氧，疯狂生成血管给肿瘤提供营养，还增强肿瘤对缺氧的耐受能力。 和VHL突变关系最为密切的肾透明细胞癌，也是所有上皮肿瘤中VEGFA表达最高的[8]。 Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂，它可以与HIF-2α结合，阻止其诱导下游靶基因的表达，拆穿癌细胞的把戏，让肿瘤中高水平的HIF-2α不起作用。 血液中数量众多的红细胞就是用来运输氧气的 本次II期临床研究共纳入了52名局部晚期或转移性肾透明细胞癌患者，中位年龄63岁，男性占73%，所有患者都接受过两线先前治疗，其中包括一次免疫治疗。入组患者每日口服belzutifan（120mg）和卡博替尼（60mg）。 研究中，共有16名患者的病情得到不同程度的缓解，包括1例完全缓解和15例部分缓解。另外，还有32名患者病情稳定。在接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合获得了30.8%的客观缓解率和92.3%的临床获益率。 中位随访24.6个月后，有9名患者仍持续缓解，其中也包括最初获得完全缓解的那名患者。全部52名患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别达到13.8个月和24.1个月。 9名患者仍持续缓解，并继续接受治疗 安全性上，51位患者发生过治疗相关不良事件，33位患者发生过3~4级的治疗相关不良事件。常见的3~4级治疗相关不良事件包括贫血、疲劳和高血压。有13名患者因belzutifan造成的贫血接受了输血治疗。共有14位患者因不良反应减少belzutifan剂量，30名患者曾暂停使用belzutifan。 从2019年的诺奖到如今肾癌新疗法，HIF-2α抑制剂belzutifan打开了一个全新的治疗领域。在将来，belzutifan或许还将进一步用到肾癌的二线乃至一线治疗之中，为我们带来更好的疗效。 参考文献： [1]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/ [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease [3]. Choueiri T K, McDermott D F, Merchan J, et al. Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, […]