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聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

聚焦ESMO,KRAS仍是肿瘤的研究热点

“ KRAS是最常见的致癌基因,在多种癌症中均有突变(常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症,其中胰腺癌突变率高达90%)。而刚刚召开的2022年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上发布了三项有关KRAS靶点相关的临床试验结果,由此可见,KRAS仍是肿瘤领域的研究热点。 “ 索托雷塞治疗NSCLC首个III期结果公布 2022年8月31号,安进宣布了关于索托雷塞(Sotorasib,AMG-510,商品名:Lumakras)的III期CodeBreaK 200临床研究达到了主要终点。在刚刚召开的ESMO,该试验报告了更为详细的研究结果。 索托雷塞是一款于2021年5月29日获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者,是全球首款针对KRAS的靶向药。 这项研究包含了345名携带KRAS G12C突变NSCLC患者,这些患者至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗,主要研究Sotorasib较之多西他赛在治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性。其主要终点是无进展生存期(FPS),次要终点包括总生存期、客观缓解率以及患者报告结局。 该项试验初步分析显示在中位随访17.7个月时,Sotorasib组的PFS为5.6个月,较之多西他赛组为4.5个月有优势(HR=0.66;95% CI: 0.51-0.86;p=0.002)。索托雷塞组的1年PFS率为24.8%,多西他赛组为10.1%。 索托雷塞组的客观缓解率(ORR)(28.1%;95% CI: 21.5-35.4%)较之多西他赛组(13.2%;95% CI: 8.6-19.2%)更高,疾病控制率(DCR)分别为82.5%(95% CI: 75.9-87.8%)和60.3%(95% CI: 52.7-67.7%)。两组分别有80.4%和62.8%的患者肿瘤缩小。Sotorasib组的反应率显著高于多西他赛组(p<0.001)。 两组的总生存期(OS)并无显著差异(HR=1.01;p=0.53),索托雷塞组的中位OS为10.6(95% CI: 8.9-14.0)个月,多西他赛组的中位OS为11.2(95% CI: 9.0-14.9)个月。 而索托雷塞组的药物安全性较好,3级及以上治疗相关的不良事件(TARE)发生率为33.1%,严重TARE发生率为10.7%,而多西他赛分别为40.4%和22.5%。 CodeBreaK 200临床试验的研究结果支持了索托雷塞成为KRASG12C突变NSCLC患者二线治疗的重要手段,尽管OS并无显著差异,但有明显的FPS收益和更好的安全性。 “ SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗传来喜报 癌症疫苗无疑是目前抗肿瘤领域的一大研究热点,而在ESMO上,由Gritstone公布了其SLATE v1和SLATE-KRAS癌症疫苗在晚期实体瘤上取得的成果。 SLATE项目是Gritstone公司基于其专有的Gritstone EDGE ™人工智能平台和肿瘤HLA肽测序, 使用启动腺病毒载体和自我扩增mRNA载体以此向患者体内传递TSNA盒(患者中发现的突变基因序列,例如KRAS突变),引发肿瘤特异性抗原或TSNA的显著T细胞反应(特别是CD8+细胞毒性T细胞)来达成抗肿瘤效应。其中SLATE v1能产生包括KRAS在内的多种共同肿瘤抗原,而SLATS-KRAS则专门靶向KRAS相关抗原。 本次1/2期研究(NCT03953235)旨在评估SLATE v1和SLATE-KRAS联合PD-1检查点抑制剂Opdivo(nivolumab)和抗CTLA-4抗体Yervoy(nivolumab)在具有特定KRAS突变的转移性实体瘤患者中的安全性,免疫原性和早期临床活性。 共有38名晚期实体瘤患者参加了本次试验,包括使用SLATE v1(n = 26)或SLATE-KRAS(n = 12)。大多数入组患者(31/38)患有晚期非小细胞肺癌(NSCLC; n = 18)或微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC; n = 13)。 […]

半夏
AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,一度无药可用,使KRAS成为不可成药的靶点。相较于,那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效,近日,有发现表明,由Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)牵头的联合用药,疗效也十分显著!或成为 KRAS治疗之路的又一突破口! RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长,并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用,最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群增多相关,可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展,Sotorasib进行了许多试验。但是,除NSCLC之外的其他癌症类型,Sotorasib的单药疗效并不理想,例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外,Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性,安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前,在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中,就更新了这项CodeBreaK 101研究(NCT04185883)数据,这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验,旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼(Trametinib)或阿法替尼(Afatinib)的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼, DCR可达86.7%! 该研究共纳入了三组患者,共41名。 其中,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组中,有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid,曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间,客观有效率(ORR)为20.0%,疾病控制率(DCR)可达到86.7%,中位无进展生存期(PFS)为4.2月。 在结直肠癌患者组中,Sotorasib 表现也十分出色!在中位随访时间7.1个月中,其客观有效率(ORR)11.1%,疾病控制率(DCR)可达到83.3%,据数据显示,有7名先前接受过抑制剂治疗的患者,其客观有效率(ORR)14.3%,疾病控制率(DCR)也可达85.7%!其联合效力,不容小觑! 在中位随访时间7.1个月中,中位无进展生存期(PFS)达到4.2月。 在实验过程中,有41例患者发生了3级以上不良反应,4级2.4%,没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼, DCR达75.8%! 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,并将之分为两个队伍: (1)在队列一中,共有10例患者,其中4例使用过Sotorasib,患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid; (2)在队列二中,共有23例患者,其中1例使用过Sotorasib,每名患者服用Sotorasib 960mg/bid,阿法替尼30mg/bid。 实验结果:在队列一中,患者的客观有效率(ORR)为34.8%,疾病控制率(DCR)可达到78.3%;在队列二中,患者的客观有效率(ORR)20%,疾病控制率(DCR)可达到70%。 在中位随访5.4个月中,仍有11例患者留在组内,其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%,疾病控制率(DCR)75.8%,中位无进展生存期(PFS)4.1月。 在实验过程中,队列一出现3级不良反应比例为30%,没有4级不良反应,TRAE为90%;队列二中,3级不良反应比例35%,4级不良反应9%,TRAE为83%,其中1例患者因不良反应死亡,11例(48%)患者减量,4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因,然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据;  2019 年 5 月 […]

半夏
“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

2021年来,已经涌现了不少重磅抗癌新药,像打破KRAS“不可成药”魔咒的Lumakras,提升三阴乳腺癌疗效7倍的ADC神药戈沙妥珠单抗,在部分EGFR耐药患者中有效率可达90%的双特异性抗体amivantamab等。 这些新药,疗效都十分惊人,价格也十分感人。 1 千呼万唤的KRAS靶向药 5月28日,FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras(sotorasib)用于非小细胞肺癌的治疗,并授予其孤儿药称号。 在之前的临床数据中,124位携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者,每天服用960mg的sotorasib,36%的患者肿瘤缩小30%以上,81%的患者病情得到控制,中位反应持续时间达到10个月。 作为首个KRAS靶向药120mg的Lumakras口服片剂,每240片的价格为18697美元[1],约合12万人民币。如果按照试验中960mg/天的剂量服用,每月的治疗费用将达6万元人民币。 2 戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗是一种专治疑难癌症的ADC药物,对多种棘手的癌症有奇效。比如乳腺癌中最难治的三阴乳腺癌,戈沙妥珠单抗能有35%的有效率和5.6个月的中位无进展生存期,分别是化疗的7倍和2倍多。对PD-1耐药的膀胱癌患者,戈沙妥珠单抗也给出了27.4%的有效率和5.4个月的中位无进展生存期。 据悉,180mg一支的戈沙妥珠单抗注射用粉剂售价为2239美元,约合1.45万元人民币[2]。按照10mg/kg的推荐剂量,每3周的治疗花费大约需要5.8万元。 3 Rybrevant Rybrevant(amivantamab)是一个双特异性抗体,同时靶向EGFR和Met。它与lazertinib联合用于EGFR耐药的癌症患者,获得了36%的有效率。其中,EGFR和Met双阳性的患者,有效率超90%。 跟有效率一样高的是Rybrevant的价格。350mg/7mL一支的Rybrevant,售价达3127美元,约合人民币2万元[3]。根据推荐用法,体重80kg以下的患者,使用Rybrevant首月费用需要24万,后续每月需要12万;体重80kg以上的患者首月费用32万,后续每月16万。 4 仍有降价空间 这些药物的价格确实高昂,每月几万到十几万的治疗费用也非一般家庭能负担得起的。不过各位癌友也不用太过担心,新药上市的时候都是一个药物的价格高峰,之后会逐步降价。特别我国还有医保集采谈判这样一个压价大杀器,咱们国内患者需要支付的费用一定会比最初的售价低上不少。 像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo,最初也是天价,但进入国内后价格直接腰斩。在2020的医保谈判中,Keytruda和Opdivo虽然都没有入选,但也纷纷更新了各自的患者援助计划。目前,Opdivo的年治疗费用最低可以降到11万左右。 参考文献: [1]. https://www.drugs.com/price-guide/lumakras [2]. https://www.drugs.com/price-guide/trodelvy [3]. https://www.drugs.com/price-guide/rybrevant  

小D
多款KRAS新药惊现!疾病控制率高达96%,史上最难治靶点迎来新希望!

多款KRAS新药惊现!疾病控制率高达96%,史上最难治靶点迎来新希望!

文章来源:环宇达康国际医讯   近10年,癌症基因组测序取得了前所未有的突破,各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现,使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物,让癌症患者的治疗选择更多,生存期更长,生活质量更高。 然而,作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因,早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里,没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此,人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 史上最难治靶点-KRAS RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑!RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关,进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂,从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一,每年在全球造成100万人死亡。 这个家族有三种类型,分别称为NRAS,HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症,但KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%),存在于90%的胰腺癌中,30-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。 既往,KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败,完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差!近期,针对这一特定的突变类型,终于迎来了曙光! 人类癌症中RAS基因突变的频率和分布 KRAS中的钻石突变“KRAS G12C” 近年来,研究人员发现,KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14%,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%,全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 KRAS G12C在各类癌症中的突变频率 近两年,针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破! 01 疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市! 经过了30年的心血,Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功,成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。 AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的,具有很高的选择性,能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合,锁定并令其失活。   2021年5月29日,针对KRAS突变有效,让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准,提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时,这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下,具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望! 这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。 非小细胞肺癌 在2021年2月19日,FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查,用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,预计将于2021年8月16日之前上市。 临床数据显示,携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后,客观缓解率(ORR)为37.1%,其中包括3例完全缓解和43例部分缓解,疾病控制率为80.6%。中位反应持续时间为10个月。 结直肠癌 在结直肠癌中,大概有40%的患者会出现KRAS突变,当存在这种突变的时候,使用EGFR抑制剂会产生抗药性,临床治疗非常困难,预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。 最新的结直肠癌数据显示,42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案,包括5-氟尿嘧啶(5-FU),伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者,在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小,大约29名患者病情稳定,总体而言,客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。目前二期的临床试验正在进行中。 02 疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效! Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接:KRAS新药MRTX849惊现!疾病控制率高达96%,史上最难治靶点迎来新希望! 01 非小细胞肺癌-疾病控制率96%! 丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说,在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中,客观缓解率高达45%,这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后,肿瘤病灶缩小了30%以上,并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD),疾病控制率高达96%。 下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)。 有70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。 此外,Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障,对于脑转移的患者也有效,会议上报道了一个患者案例: 一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,既往接受了多种方案的放化疗,PD-1治疗,仍然无法阻止病情进展,出现肝脏和脑部的多发转移,临床上已经没有更好的治疗方案,在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后,肺部病灶缩小67%,脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。 […]

半夏
肺癌患者迎来“世纪突破”:全球首个KRAS靶向药物获批上市,能为患者带来多大获益?

肺癌患者迎来“世纪突破”:全球首个KRAS靶向药物获批上市,能为患者带来多大获益?

5月28日,FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras(即sotorasib,曾名为AMG510)用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1],结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras,咚咚之前也做过很多次科普: ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候,人们发现,从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性,可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后,这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年,人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3],再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中,尤其是KRAS的突变,胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中,最常见的突变类型是KRASG12C,也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年,它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白,具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态,可以激活一系列的下游通路,而结合的GTP被水解成GDP后,RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白,包括KRASG12C蛋白,都表现出GTP酶活性的受损,导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了,但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的,甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物,它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合,把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8],124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗: 36%的患者肿瘤缩小了30%以上,81%的患者病情得到控制,中位反应持续时间达到了10个月。   FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗,并授予其孤儿药称号。 目前,Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行,用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献: [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]

小D
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