多款KRAS新药惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！

文章来源：环宇达康国际医讯

近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。

这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！

人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

KRAS G12C在各类癌症中的突变频率

AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前两个月上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。

这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！

在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计将于2021年8月16日之前上市。

临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位反应持续时间为10个月。

结直肠癌

Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接：KRAS新药MRTX849惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！

此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占45%，胰腺癌占45%，非小细胞肺癌占17％。近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。

MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，它将在2021年上半年继续进行临床试验。

除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。

目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。