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多款KRAS新药惊现!疾病控制率高达96%,史上最难治靶点迎来新希望!

作者:半夏|2021年06月04日| 浏览:1288

文章来源:环宇达康国际医讯

 

近10年,癌症基因组测序取得了前所未有的突破,各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现,使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物,让癌症患者的治疗选择更多,生存期更长,生活质量更高。

然而,作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因,早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点,但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里,没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此,人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

史上最难治靶点-KRAS

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑!RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关,进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂,从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一,每年在全球造成100万人死亡。

这个家族有三种类型,分别称为NRAS,HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症,但KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%),存在于90%的胰腺癌中,30-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

既往,KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败,完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差!近期,针对这一特定的突变类型,终于迎来了曙光!

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人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

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KRAS中的钻石突变“KRAS G12C”

近年来,研究人员发现,KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14%,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%,全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

KRAS G12C在各类癌症中的突变频率

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近两年,针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破!
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疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市!
经过了30年的心血,Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功,成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的,具有很高的选择性,能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合,锁定并令其失活。

 

2021年5月29日,针对KRAS突变有效,让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准,提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时,这款药物也有了自己的大名–Lumakras。

这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。
非小细胞肺癌

在2021年2月19日,FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查,用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,预计将于2021年8月16日之前上市。

临床数据显示,携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后,客观缓解率(ORR)为37.1%,其中包括3例完全缓解和43例部分缓解,疾病控制率为80.6%。中位反应持续时间为10个月。

结直肠癌

在结直肠癌中,大概有40%的患者会出现KRAS突变,当存在这种突变的时候,使用EGFR抑制剂会产生抗药性,临床治疗非常困难,预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。

最新的结直肠癌数据显示,42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案,包括5-氟尿嘧啶(5-FU),伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者,在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小,大约29名患者病情稳定,总体而言,客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。目前二期的临床试验正在进行中。

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02
疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!

Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接:KRAS新药MRTX849惊现!疾病控制率高达96%,史上最难治靶点迎来新希望!

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01
非小细胞肺癌-疾病控制率96%!
丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说,在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中,客观缓解率高达45%,这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后,肿瘤病灶缩小了30%以上,并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD),疾病控制率高达96%
下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)

70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。
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此外,Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障,对于脑转移的患者也有效,会议上报道了一个患者案例:
一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,既往接受了多种方案的放化疗,PD-1治疗,仍然无法阻止病情进展,出现肝脏和脑部的多发转移,临床上已经没有更好的治疗方案,在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后,肺部病灶缩小67%,脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。
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这个数据意义非比寻常,将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。
02
结直肠癌-疾病控制率94%!
本次会议上,田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果,非常振奋人心。
在可以评估的18名大肠癌患者中,3名(17%)患者客观缓解,其中两名仍在接受治疗。其中17名患者(94%)疾病得到控制,其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。
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03
其他实体肿瘤-疾病控制率100%
在可评估的其他实体瘤的六名患者中,其中1例子宫内膜癌,1例胰腺癌,1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!
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此外,研究人员并没有满足于现状,因为现实中还存在着各种难治性的患者,因此,研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用,比如派姆单抗,用于结肠癌的西妥昔单抗,用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155,以及用于NSCLC的阿法替尼等等。
比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者,已经接受了数不清的化疗和免疫治疗,但是病情还是进展了,大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤,属于非常晚期的难治性患者,在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后,颈部的肿块变平,他已经不再需要吸氧和轮椅,3个周期后,肿瘤就奇迹般的开始缩小了,影像学检查证实肿瘤减少了60%!

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KRAS G12D抑制剂MRTX1133曙光初现!

此外,在KRAS的亚型中,KRAS G12D也是一种常见的亚突变,其中结直肠癌占45%,胰腺癌占45%,非小细胞肺癌占17%。近期,一款有效,选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明,MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中,MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

目前,MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力,包括胰腺癌和结肠直肠癌。

MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂,它将在2021年上半年继续进行临床试验。

新型癌症疫苗mRNA-5671可针对多种KRAS突变

除了KRAS G12C,G12D,kras还有很多其他的亚型,比如G12V和G13D等。

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目前,默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671,这是一种专门针对KRAS G12C,G12DG12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。

除了Mirati公司的MRTX849,MRTX1133和安进公司的AMG 510,新型疫苗mRNA-5671外,一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。由于KRAS基因在近30%的癌症中发生突变,包括结肠直肠癌和肺癌,因此这种方法可能适用于很多人。
KRAS患者迎来春天!众多新药在路上!

AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药,打开了历史性的缺口,给KRAS突变的患者带来救赎!

更令人振奋的是,除了上述的药物,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim),礼来(Lilly),诺华(Novartis)等多家国际制药巨头也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。让我们拭目以待,期待更多新药早日上市,造福大众!

 

 

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