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AMG-510战绩斐然!继打破不可成药,联合用药续写传奇!

作者:半夏|2021年10月14日| 浏览:808

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变,包括 90% 的胰腺癌,50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS,一度无药可用,使KRAS成为不可成药的靶点。相较于,那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效,近日,有发现表明,由Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)牵头的联合用药,疗效也十分显著!或成为 KRAS治疗之路的又一突破口!

RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因,KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长,并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用,最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境(TME)中免疫抑制细胞群增多相关,可招募MDSCs使其在TME聚集。

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随着近年研究不断进展,Sotorasib进行了许多试验。但是,除NSCLC之外的其他癌症类型,Sotorasib的单药疗效并不理想,例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外,Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性,安进公司展开了CodeBreak101 试验。

日前,在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中,就更新了这项CodeBreaK 101研究(NCT04185883)数据,这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验,旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼(Trametinib)或阿法替尼(Afatinib)的最新数据结果。

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Sotorasib联合曲美替尼,

DCR可达86.7%!

该研究共纳入了三组患者,共41名。 其中,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组中,有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid,曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间,客观有效率(ORR)为20.0%,疾病控制率(DCR)可达到86.7%,中位无进展生存期(PFS)为4.2月。

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在结直肠癌患者组中,Sotorasib 表现也十分出色!在中位随访时间7.1个月中,其客观有效率(ORR)11.1%,疾病控制率(DCR)可达到83.3%,据数据显示,有7名先前接受过抑制剂治疗的患者,其客观有效率(ORR)14.3%,疾病控制率(DCR)也可达85.7%!其联合效力,不容小觑!

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在中位随访时间7.1个月中,中位无进展生存期(PFS)达到4.2月。

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在实验过程中,有41例患者发生了3级以上不良反应,4级2.4%,没有患者死于不良反应。

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Sotorasib联合阿法替尼,

DCR达75.8%!

研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,并将之分为两个队伍:

(1)在队列一中,共有10例患者,其中4例使用过Sotorasib,患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid;

(2)在队列二中,共有23例患者,其中1例使用过Sotorasib,每名患者服用Sotorasib 960mg/bid,阿法替尼30mg/bid。

实验结果:在队列一中,患者的客观有效率(ORR)为34.8%,疾病控制率(DCR)可达到78.3%;在队列二中,患者的客观有效率(ORR)20%,疾病控制率(DCR)可达到70%

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在中位随访5.4个月中,仍有11例患者留在组内,其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%,疾病控制率(DCR)75.8%,中位无进展生存期(PFS)4.1月。

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在实验过程中,队列一出现3级不良反应比例为30%,没有4级不良反应,TRAE为90%;队列二中,3级不良反应比例35%,4级不良反应9%,TRAE为83%,其中1例患者因不良反应死亡,11例(48%)患者减量,4例患者永久停药。

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KRAS突变治疗的前世今生

KRAS是肿瘤的常见驱动基因,然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。

2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据;

 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的孤儿药资格

2020年3月9日,CDE(国家药监局)官网更新,安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办;

在2020年12月9号,AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定,并且在当月16号递交了上市申请。

AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示,AMG510治疗KRAS突变的NSCLC(非小细胞肺癌)患者的总ORR(客观缓解率)为48%,DCR(疾病控制率)为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中,ORR为54%,DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

2021年5月29日,Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!

获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示,中位随访12.2个月后,在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中,共有46例受试者达到确证的缓解,包括3例完全缓解和43例部分缓解,sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率(ORR)。客观缓解中位时间为1.4个月,中位缓解持续时间为10个月,43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。

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约3%的肠癌患者伴有KRAS突变,2021 ESMO World GI 会议上公布的数据显示,AMG510(Sotorasib)治疗KRAS G12C突变的肠癌患者,无论是继发耐药还是原发耐药,ORR为7.1%,DCR为73.8%,中位PFS为4个月。

2021年6月,NCCN悄然将非小细胞肺癌指南更新至第5版,距离上一版更新时隔3个多月,本次主要更新的内容,也是在意料之中,主要是基于今年5月份美国食品与药物管理局(FDA)加速批准的Sotorasib。

 

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