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肺癌患者迎来“世纪突破”:全球首个KRAS靶向药物获批上市,能为患者带来多大获益?

作者:小D|2021年05月31日| 浏览:1896

5月28日,FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras(即sotorasib,曾名为AMG510)用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1],结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras,咚咚之前也做过很多次科普:

“不可成药”的KRAS有了靶向药

2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100%


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RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候,人们发现,从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性,可以把正常细胞转化成恶性细胞。

一年后,这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]

1984年,人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3],再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。

RAS基因突变广泛存在于人类癌症中,尤其是KRAS的突变,胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中,最常见的突变类型是KRASG12C,也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]

RAS蛋白的致癌机制早在1984年,它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白,具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态,可以激活一系列的下游通路,而结合的GTP被水解成GDP后,RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白,包括KRASG12C蛋白,都表现出GTP酶活性的受损,导致RAS蛋白持续激活。

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虽然KRAS的致癌原理早就阐明了,但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的,甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]

Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物,它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合,把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。

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在最新的临床试验数据中[8],124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗:

36%的患者肿瘤缩小了30%以上,81%的患者病情得到控制,中位反应持续时间达到了10个月。

 

FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗,并授予其孤儿药称号。


目前,Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行,用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。



参考文献:
[1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug
[2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27.
[3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras oncogene inlung carcinoma but not in normal tissue of the same patient[J]. Science, 1984,223(4637): 661-664.
[4]. Jančík S, DrábekJ, Radzioch D, et al. Clinical relevance of KRAS in human cancers[J]. Journalof Biomedicine and Biotechnology, 2010, 2010.
[5]. AACR ProjectGenie Consortium. AACR Project GENIE: powering precision medicine through aninternational consortium[J]. Cancer discovery, 2017, 7(8): 818-831.
[6]. McGrath J P,Capon D J, Goeddel D V, et al. Comparative biochemical properties of normal andactivated human ras p21 protein[J]. Nature, 1984, 310(5979): 644-649.
[7]. Cox A D, Fesik SW, Kimmelman A C, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible?[J].Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(11): 828-851.
[8]. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/05/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12cmutated-locally-advanced-or-metastatic-nonsmall-cell-lung-cancer

 

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