陈列平教授，在癌症免疫治疗领域如雷贯耳。由他发现的B7-H1（即PD-L1）分子表达奠定了后续癌症免疫治疗的基础。详情见：无冕之王陈列平：他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要 而这一次，这位免疫治疗的顶尖学者正在「再战免疫」！ 这一次，他带来的全新免疫治疗药物NC318，有望解决PD-1治疗存在的有效率和耐药性等问题。陈教授能否如同过去一样力挽狂澜，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 但就在前不久举办的2023年世界肺癌大会中，由他作为创始人之一的NextCure公司公布了NC318最新的二阶段临床试验数据，取得了不错的成绩。接下来我们来科普一下这款免疫治疗药物的「身世」。 接棒PD-1的全新免疫治疗药物，继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，2019年，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并高效的开发出了Siglec-15抗体NC318，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，而Siglec-15则是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 数据惊艳！NC318的初次亮相吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量为从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者。而且这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 基于此项数据，NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。同时研究也证实了在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者。 二阶段临床数据公布，NC318能否继续乘风破浪，还需时间验证 2023年9月，世界肺癌大会（WCLC）如期在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。这是一个全球顶尖的肺癌学术会议。 在大会上，NextCure公司公布了NC318二期临床试验的数据。在这个临床中，患者被分为两组： ● 其中一组接受NC318单独治疗（800mg每周，1a组） ● 另一组接受NC318联合帕博利珠单抗（K药）进行治疗（NC318 400mg每2周，帕博利珠单抗200mg每3周，1b组） 治疗总体持续70周。这个临床的主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 临床规模并不算大，本次公布的数据共有27例患者参与临床试验。其中1a组有9例患者接受了治疗，1b组有18例患者接受治疗。 在1a组的7例可评估患者中，1例患者出现部分缓解（PR），2例患者确认疾病稳定（SD），4例患者为疾病进展（PD）； 在1b组治疗的18例可评估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR为11%。 在中位随访的17个月时间内，1b组患者的的中位无进展生存期和总生存期为1.7个月和6.1个月。也就是说，在这个临床中，28%的患者（5/18）获得了持久的临床效益，重点在于所有获益患者的PD-L1均表达为阴性！这可能印证着NC318与PD-1抑制剂的互补功效。同时，在这临床研究中，无论是PD-L1阳性或是阴性的患者都存在病情的缓解。 临床数据不错，但受限于研究人群较少，我们还无法得到更多更详实的数据。NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。
肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]
肿瘤免疫治疗前进的道路并非一帆风顺。 就在昨日，2020年7月13日，曾被人们冠以“二代PD-1”的免疫药物NC318忽然爆冷，宣布即将停止两项重要癌种的临床研究。 在免疫治疗如此火热的今天，这样“激流勇退”的操作确属不同寻常。这个充满希望的免疫药物，能否像它的缔造者陈列平一般，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 1 接棒PD-1的全新免疫治疗药物 继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，去年3月，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并超有效率地开发出了Siglec-15抗体NC318[1]，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。 NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 2 数据惊艳！NC318的初次亮相 吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者，必须说明的是，这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 当时NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。 更为关键的是，研究证实在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者[2]。 3 继续高歌挺进，还是遭遇滑铁卢？ 时间会告诉一切 不过，事情并不总是一帆风顺，NC318的研发遇到了一些问题。根据美国当地时间7月13日的的最新报道[3]，NextCure将终止NC318单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的进一步研究。这些患者人群的数据分析尚未完成，而且将推迟公布。 而且，该公司的首席医学官凯文·N·海勒（Kevin N. Heller）将在2020年8月4日辞职。这背后的意义，不得不让人思考。 好在，该临床将继续对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和三阴性乳腺癌人群进行研究，据悉是因为在该类患者中观察到有部分反应。 NextCure总裁兼首席执行官MichaelRichman说：“尽管NSCLC和卵巢癌队列数据令人失望，但我们仍在评估正在进行的NC318临床试验的患者选择标准。” “我们预计将在2020年第四季度提供NC318临床数据更新和其他生物标志物数据。” 消息一出，无疑是给大家的期待浇了一盆冷水，毕竟任何药物的研发不可能一帆风顺，NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。 参考文献： [1]. Jun Wang, Jingwei Sun, et al. Siglec-15 as animmune suppressor and potential […]
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