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踩油门、松刹车: 克服PD-1药物耐药, 免疫靶向各显神通

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这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物,它开启了全新的肿瘤治疗模式,“治愈”肿瘤不再是梦。特别是在恶性黑色素瘤当中,PD-1免疫治疗的5年生存率可达40%以上,相比与晚期肺癌的16%,有2倍多的提升,很多患者可以长期保持疗效,已经有病人维持了5年、甚至10年,实属幸运!

但我们的目光不能只盯着疗效积极的案例,要知道,即便PD-1/PD-L1起效后,还有15%-35%的患者会产生耐药[1]。

而对于这些已经产生耐药性的患者来说,后续治疗选择非常有限。因此,如何解决免疫耐药后的治疗问题是免疫治疗领域的研发重心。

前段时间,在大洋彼岸的美国,2019年度的癌症免疫治疗学会(SITC)正在如火如荼的进行。这是一场世界上最大规模的专注于癌症免疫治疗的国际盛会,免疫领域的新发现,或突破性的进展,都会在会上一一分享。

在此,咚咚为大家梳理了一下免疫耐药后的治疗的相关进展,以飨读者!

 

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对付免疫耐药

CMP-001擦亮免疫的“眼”

 

CMP-001,是一个全新抗癌机理的药物,是一种TLR9受体的激动剂,能够跟TLR9结合,可激活不成熟的浆细胞样树突状细胞(一种免疫细胞),让它们产生大量的细胞因子,促使免疫系统更好的识别肿瘤,仿佛为免疫细胞擦亮了眼!

CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒,内核为一个30个碱基的天然DNA片段。其靶标TLR是人体所有组织监控致病危险信号的“眼”,全身注射给药毒性较大。

所以,CMP-001,跟一般的药物不同,为瘤内给药,就是直接注射到肿瘤中。

此次, SITC年会上一位来自匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了一项关于CMP-001单药、或与K药联合治疗PD-L1治疗后耐药的恶性黑色素瘤患者的一个Ib期临床结果。

研究结果:

CMP-001+K药联合组有效率为25%(28/83),6名患者完全缓解(CR),22名患者部分缓解(PR)。

这28名对药物有应答的患者中位缓解持续时间数据还没有达到,估计会超过16.9个月。

而CMP-001单药组的24位患者中仅有5例部分缓解(PR),有效率为20.83%,与双药的有效率相似,但单药组持久性较与联合用药组相差甚远。

从此次会议公布的是数据来看,CMP-001可以一定程度上逆转恶性黑色素瘤中的PD-1耐药性,这为部分免疫治疗后耐药的患者带来了新的希望,希望后续有更加扩大化更加成熟的数据结果!

 

2

对付免疫耐药

NC318松开另一个刹车

 

NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体,这个Siglec-15是继PD-1之后,陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。这种蛋白与PD-L1类似,能够伪装癌细胞,抑制T细胞的抗癌功能,从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后,可恢复T细胞的抗癌功能,从而达到免疫治疗的目的。

在SITC会议上,NC318向全世界公布了其一期临床数据。一共有49名患者在接受NC318治疗,包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型。这其中13位肺癌患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。

临床结果:

在13位患者中,经过NC318治疗,可评估的10位患者中,一位患者肿瘤完全消失,一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解,3位患者在16周内肿瘤稳定不进展。由于这些患者并没有经过Siglec-15表达水平进行筛选,NC318可能在经过生物标志物筛选的患者群中表现出更好的疗效。期待未来NC318能够带来更多好消息。

值得一提的是,Siglec-15的表达与PD-L1的表达互不影响,是独立的存在,因此NC318可能为那些对PD-1/PD-L1产生耐药性的患者,或PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗手段。

 

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对付免疫耐药

Sitravatinib双管齐下

 

Sitravatinib是一种RTK抑制剂,它能够抑制几种类似的RTKs,包括与血管形成相关的RTKs,如VEGFR2,KIT等。这使得Sitravatinib在改善肿瘤微环境方面具有重要的意义。

不仅如此,Sitravatinib还可将具有免疫抑制功能的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞,扩增CD8阳性T细胞数目,降低具有免疫抑制能力的调节性T细胞(Treg)和髓源抑制细胞(MDSCs)细胞的数目。

本次SITC大会上,一项纳入了既往铂类化疗进展及PD-1耐药的晚期尿路上皮癌患者使用Sitravatinib+O药治疗的II期多中心临床亚组公布了临床结果。

临床结果:

截至今年10月17日,总计22名患者的参与疗效评估。1名患者完全缓解CR,5名患者部分缓解PR,有效率为27.27%,疾病控制率达到95%!其中有4名获得缓解的患者已经接受治疗超过6个月。

从数据来看,Sitravatinib+O药组合能在一定程度上逆转PD-1耐药,该组合疗法有望成为PD-1耐药的尿路上皮癌患者的新用药方案。希望后续有更强有力的数据支持!

 

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对付免疫耐药

ONCOS-102激活免疫

 

ONCOS-102是一种经基因修饰的溶瘤腺病毒,能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制,能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。

会议上,公布了一项关于ONCOS-102的临床的研究数据,该研究入组的患者为接受抗PD-1治疗后病情进展的晚期、不可切除性黑色素瘤患者。

研究结果:

在接受ONCOS-102+K药联合治疗的9名患者中,有3例表现临床缓解,其中1例完全缓解(CR),2例部分缓解(PR),有效率为33%。

尽管患者数量很少,但这些结果与其他探索性免疫治疗试验报告相比,在这一难治性群体中具有明显优势。重要的是,这些数据也证实了ONCOS-102能够免疫激活耐药肿瘤,从而对PD-1再治疗产生反应。

 

关于免疫治疗耐药,机制很复杂多样,免疫细胞功能下降或数量的减少、肿瘤抗原的标志缺失、微观环境的改变都有可能造成免疫耐药。而现阶段对抗免疫耐药的手段非常有限,无外乎免疫联合放化疗、联合靶向药,或换用其他免疫药物。

为了有效对抗免疫耐药,科学家们一直在寻求新的创新疗法。在本次大会上亮相的CMP-001、NC318、Sitravatinib与ONCOS-102都获得了一定积极的结果,但谁能走到最后,走向成功,我们拭目以待!

 

 

参考资料:

[1] Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, at NEJM.org

[2] Society for Immunotherapy of Cancer

 

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