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肿瘤免疫逃逸新通路,或可弥补PD-1/PD-L1短板!

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今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国和日本的两位免疫学家,以表彰他们在肿瘤免疫治疗领域(CTLA-4 和 PD-1靶点)做出的卓越贡献。然而,PD-L1 分子的发现者、最早的 PD-1 抗体临床试验推动者、著名华人免疫学家陈列平教授,与诺奖擦肩而过,成为学术界一时间争论的焦点话题。

不过陈列平教授并没有受到影响,很快,他又发现了新的免疫抑制分子 Siglec-15。并在著名期刊《自然·医学》上发布了这一重磅研究成果。

我们知道,正常情况下,人体免疫系统会识别并杀死癌细胞。但狡猾的癌细胞利用“免疫逃逸”机制,让免疫系统误以为它是正常细胞,也就躲过了免疫系统的查杀。PD-1/PD-L1、CTLA-4 等都属于免疫抑制分子。

 

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Siglec-15 与 PD-L1 表达互斥

 

此次发现的 Siglec-15 是一种新的免疫疗法靶点。

Siglec-15 是一个唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素家族(Siglec family)基因,编码一个非常短的胞外结构域(ECD)。蛋白质序列分析显示,Siglec-15 ECD 包含一个免疫球蛋白可变区(IgV)和一个 2 型恒定区(IgC2)。

让人激动的是,在绝大多数 PD-L1 阴性肿瘤中,Siglec-15 是其主要免疫抑制因子,即该靶点的抗癌作用很可能与PD-1是互斥的。也就是说:对绝大多数肿瘤而言,有 PD-L1 高表达就没有 Siglec-15;有 Siglec-15 高表达就没有 PD-L1。

目前肿瘤免疫治疗的有效率徘徊在 20%左右,而Siglec-15抗体的抗癌作用可能与 PD-1/PD-L1 抗体是互补的,因此那些对 PD-1/PD-L1 抗体不响应的肿瘤,Siglec-15 抗体可能就是它们的克星。

 

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研究详情

 

为了在免疫细胞T细胞表面筛选到合适的靶点,研究人员先构建了一个高通量筛选平台(genome-scale T cell activity array, TCAA),该平台包含超过 6500 个人类基因,编码人类基因组中超过 90%的跨膜蛋白,单个基因在阵列中短暂表达。

经过大规模的筛选,终于发现 Siglec-15 可以持续抑制 T 细胞的活性,并且表现出了满足正常化癌症免疫治疗的主要特征。

 

TCAA筛选系统图示

 

研究人员经过分析发现,在多种肿瘤中,Siglec-15mRNA 表达量都上调,例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。这就暗示 Siglec-15 是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的通路之一,可用于免疫治疗新靶标。

研究人员通过实验证实,阻断 Siglec-15,可以让肿瘤微环境的免疫正常化,且不会引起严重的自身免疫反应。

 

Siglec-15抑制免疫细胞活性的实验

 

实验还发现,那些对 PD-1/PD-L1 抗体不响应的肿瘤,Siglec-15 抗体可能就是它们的克星。Siglec-15 抗体的抗癌作用很可能正好与 PD-1 抗体互补。

 

Siglec-15 抗体在小鼠模型上具有良好的抑制肿瘤生长效果

WT: Siglec-15 正常表达的小鼠;

KO:不表达Siglec-15 的小鼠

 

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明星药物Siglec-15抗体

NC318已开展临床试验

 

NC318 是一种 Siglec-15(S15) 抗体,阻断 S15 有望减少免疫抑制并使免疫应答正常化,从而产生临床相关的抗肿瘤免疫应答。NC318 是 NextCure 公司首个将进入临床试验的免疫疗法,目前,NC318 针对实体瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验已经启动,将针对晚期或转移性实体瘤患者的安全性与耐受性进行评估,同时确定其药理活性与最大耐受剂量。

目前肿瘤免疫疗法打得火热,临床使用情况也卓有成效,可以显著缓解和改善癌症患者病情,可是对于目前现有的主流 PD-(L)1 抗体,仍有相当一部分的患者无法达到预期治疗效果。

而关于 S15 的实验室研究数据表明,Siglec-15 能够以独立于 PD-1/PD-L1 通路的方式调节免疫抑制,这表明 NC318 可能有潜力用于不表达 PD-L1 的患者!用 NC318 阻断 S15 有望减少免疫抑制,并使免疫应答正常化,从而产生临床相关的抗肿瘤免疫应答。

未来,NC318 很大可能将会成为一流的免疫药物,以填补 PD-(L)1 在某些方面的痛点与难点!

 

参考资料:

Jun Wang 1,5 , Jingwei Sun 1,5 , Linda N. Liu. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nature medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x.

 

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本文由来源 肿瘤时间,由 小D 整理编辑!

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