OX40激动剂

最近一个月，胰腺癌领域传来3大好消息，分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破，带来了抗癌新方案。更重要的是，这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术，可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群，老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年，其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代，各种靶向药“你方唱罢我登场”，更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人，可以尝试PARP抑制剂之外，一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间，秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果，在KRAS野生型（大约占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗体，可以显著延长患者的总生存期（从8.5个月延长到10.9个月，3年生存率从2.7%提高到13.9%）。详细的结果，咚咚已经做了报道：「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件！ 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变，因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变，这方面一直都在缓慢前行。 但是，别忘了还有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的肠癌，或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破，就是基于这样一种朴素的想法。 当然，想要让EGFR抗体起效，大多数专家推测EGFR的表达也很重要，因此在其他癌种里，尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群，也是一个重要的思路。 比如，今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据，6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗，其中31人是联合化疗，总体有效率可达43%，中位总生存期最高达20.6个月（历史数据是11.2个月）。 综上所述，靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群，让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制，豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗，前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息，详见：创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%！ 这其实是一种豪华版TCR-T技术：首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变，然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞，然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来，有两种思路： ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化，然后回输给患者，这种思路就是TIL技术； ● 另一种思路，考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞，之所以具有追杀癌细胞的特异功能，是因为其具有特定的TCR，那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式，传导到其他T细胞上，这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞，同时还培养了更多的同行，这就是TCR-T技术。 利用这类技术，Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试，都有成功的案例。 比如，和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例：42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者，入组了一项2期临床试验，平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变，其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术（同步联合K药）治疗，3人肿瘤明显缩小，其中包括1人肿瘤完全消失，此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片： 3 免疫检查点抑制剂：除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗，近期被2期临床试验证实，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效，客观有效率可达50%，疾病控制率可达74%，1年生存率可达57.7%，显著高于35%的历史数据，详见：ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场；免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案！ 其实，与上述数据一起公布的OX40激动剂，虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗，但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗，疾病控制率也有78%，1年生存率达到了48.1%，也高于35%的历史数据。多一个可用的新药，总是好事。 除了胰腺癌，OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据：比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂，在剂量递增的I期临床试验中，单药治疗56例晚期实体类患者，其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂，治疗失败，OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%，其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣：病人入组接受单药OX40激动剂治疗后，包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小，疗效维持了一段时间，但是没有达到明显缓解的目标，这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗，再一次复查发现：不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小，而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示，OX40激动剂，与PD-1抗体一样，可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

  以PD-1抑制剂为基础的联合治疗，是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计，全球有一两千个相关的临床试验，正在招募几万名各个癌种的志愿者。 如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下，一小部分科学家开始出来泼凉水：PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案，根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化，直接就上了人体试验，有的并不是最优，有的甚至会适得其反。 比如，一个重要的问题，就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗，PD-1抑制剂和搭档到底如何排序，是大有讲究的。哪个先用，哪个后用，还是一起用，很可能会影响最终的疗效。日前，美国科学家Bernard A. Fox教授团队，以OX40激动剂与PD-1抗体联合，治疗难治性乳腺癌为例，说明了这个问题，一石激起千层浪！ Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型，他们首先尝试了同步疗法，分成4组：一组单独用OX40激动剂，一组单独用PD-1抗体，一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体，一组纯粹使用安慰剂。 结果显示在下图中：上图是肿瘤的大小随时间变化，下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图，结论一致，4种治疗方案中： 单独用OX40激动剂疗效最好； ‍单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体，与安慰剂没啥差别。 Fox教授选用的动物模型，对PD-1抗体是天然耐药的，因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似，在清理之中。但是，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样，要知道单独用OX40激动剂，可是明显有效的——这么说，PD-1抗体同步使用，不仅没有起到好处，还帮了倒忙！ 但是，这个故事还没完，人生在世，不顺心之事，十有八九；关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现，PD-1抗体和OX40激动剂，同步使用，刺激免疫系统实在是‍太猛烈了，一个人或者一个物品用的太狠，就容易疲劳、容易损坏。因此，他们推测，或许应该序贯着用。先用OX40激动剂，一段时间以后，再用PD-1抗体；或者先用PD-1抗体，一段时间以后，再用OX40激动剂；这样或许会更好。 说干就干，按照上述设想FOX教授安排了相应的试验，总之就是排列组合，把各种排序都做一遍呗。结果如下图： 这4个治疗方案组分别是：纯粹安慰剂，单独用OX40激动剂，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体，先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚，单独用OX40激动剂是有效的，先用OX40激动剂再用PD-1抗体，效果更好！ ‍ 那么反过来呢，结果是这样的：分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体‍后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化，已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂，后用PD-1抗体疗效最好；而先用PD-1抗体，后用OX40激动剂，疗效不佳。 翻来覆去，就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物，但是经过各种排列组合地尝试，最终发现：先用OX40激动剂，中间间隔3-5天，然后再用PD-1抗体，这样疗效是最好的；同步使用，或者把顺序反过来，都会适得其反！   参考文献： [1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 [2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.