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PD1联合治疗:顺序不同,疗效相反

作者:小D|2017年11月24日| 浏览:5399

 

以PD-1抑制剂为基础的联合治疗,是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计,全球有一两千个相关的临床试验,正在招募几万名各个癌种的志愿者。

如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下,一小部分科学家开始出来泼凉水:PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案,根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化,直接就上了人体试验,有的并不是最优,有的甚至会适得其反。

比如,一个重要的问题,就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗,PD-1抑制剂和搭档到底如何排序,是大有讲究的。哪个先用,哪个后用,还是一起用,很可能会影响最终的疗效。日前,美国科学家Bernard A. Fox教授团队,以OX40激动剂与PD-1抗体联合,治疗难治性乳腺癌为例,说明了这个问题,一石激起千层浪!

Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型,他们首先尝试了同步疗法,分成4组:一组单独用OX40激动剂,一组单独用PD-1抗体,一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体,一组纯粹使用安慰剂。

结果显示在下图中:上图是肿瘤的大小随时间变化,下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图,结论一致,4种治疗方案中:

  • 单独用OX40激动剂疗效最好;
  • 单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体,与安慰剂没啥差别。

Fox教授选用的动物模型,对PD-1抗体是天然耐药的,因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似,在清理之中。但是,同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样,要知道单独用OX40激动剂,可是明显有效的——这么说,PD-1抗体同步使用,不仅没有起到好处,还帮了倒忙!

但是,这个故事还没完,人生在世,不顺心之事,十有八九;关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现,PD-1抗体和OX40激动剂,同步使用,刺激免疫系统实在是太猛烈了,一个人或者一个物品用的太狠,就容易疲劳、容易损坏。因此,他们推测,或许应该序贯着用。先用OX40激动剂,一段时间以后,再用PD-1抗体;或者先用PD-1抗体,一段时间以后,再用OX40激动剂;这样或许会更好。

说干就干,按照上述设想FOX教授安排了相应的试验,总之就是排列组合,把各种排序都做一遍呗。结果如下图:

这4个治疗方案组分别是:纯粹安慰剂,单独用OX40激动剂,同步使用OX40激动剂和PD-1抗体,先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚,单独用OX40激动剂是有效的,先用OX40激动剂再用PD-1抗体,效果更好!

那么反过来呢,结果是这样的:分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化,已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂,后用PD-1抗体疗效最好;而先用PD-1抗体,后用OX40激动剂,疗效不佳。

翻来覆去,就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物,但是经过各种排列组合地尝试,最终发现:先用OX40激动剂,中间间隔3-5天,然后再用PD-1抗体,这样疗效是最好的;同步使用,或者把顺序反过来,都会适得其反!

 

参考文献:
[1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677
[2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.

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