PD1联合治疗：顺序不同，疗效相反

以PD-1抑制剂为基础的联合治疗，是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计，全球有一两千个相关的临床试验，正在招募几万名各个癌种的志愿者。

如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下，一小部分科学家开始出来泼凉水：PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案，根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化，直接就上了人体试验，有的并不是最优，有的甚至会适得其反。

比如，一个重要的问题，就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗，PD-1抑制剂和搭档到底如何排序，是大有讲究的。哪个先用，哪个后用，还是一起用，很可能会影响最终的疗效。日前，美国科学家Bernard A. Fox教授团队，以OX40激动剂与PD-1抗体联合，治疗难治性乳腺癌为例，说明了这个问题，一石激起千层浪！

Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型，他们首先尝试了同步疗法，分成4组：一组单独用OX40激动剂，一组单独用PD-1抗体，一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体，一组纯粹使用安慰剂。

结果显示在下图中：上图是肿瘤的大小随时间变化，下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图，结论一致，4种治疗方案中：

• 单独用OX40激动剂疗效最好；
• ‍单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体，与安慰剂没啥差别。

Fox教授选用的动物模型，对PD-1抗体是天然耐药的，因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似，在清理之中。但是，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样，要知道单独用OX40激动剂，可是明显有效的——这么说，PD-1抗体同步使用，不仅没有起到好处，还帮了倒忙！

但是，这个故事还没完，人生在世，不顺心之事，十有八九；关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现，PD-1抗体和OX40激动剂，同步使用，刺激免疫系统实在是‍太猛烈了，一个人或者一个物品用的太狠，就容易疲劳、容易损坏。因此，他们推测，或许应该序贯着用。先用OX40激动剂，一段时间以后，再用PD-1抗体；或者先用PD-1抗体，一段时间以后，再用OX40激动剂；这样或许会更好。

说干就干，按照上述设想FOX教授安排了相应的试验，总之就是排列组合，把各种排序都做一遍呗。结果如下图：

这4个治疗方案组分别是：纯粹安慰剂，单独用OX40激动剂，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体，先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚，单独用OX40激动剂是有效的，先用OX40激动剂再用PD-1抗体，效果更好！

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那么反过来呢，结果是这样的：分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体‍后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化，已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂，后用PD-1抗体疗效最好；而先用PD-1抗体，后用OX40激动剂，疗效不佳。

翻来覆去，就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物，但是经过各种排列组合地尝试，最终发现：先用OX40激动剂，中间间隔3-5天，然后再用PD-1抗体，这样疗效是最好的；同步使用，或者把顺序反过来，都会适得其反！

参考文献：
[1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677
[2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.