p53 ras-hla

文章来源：114肿瘤医讯   靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局，经过广泛的临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。   然而，RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点，在被发现的几十年间里，始终处于“空有靶点，无药可用”的治疗局面。   不过近期，这些曾被认为是“无药可用”的靶点，终于迎来了曙光！    “无药可救”的突变靶点有救了  2021年5月，约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示：新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。   来源：Science官网   研究发现：当RAS和P53发生突变后，它们的突变基因蛋白会被水解产生肽，这些肽段可以和人类白细胞抗原（HLA）蛋白形成复合物（pHLA），然后被呈递在细胞表面，成为T细胞受体（TCR）可识别的新抗原。   意识到这一点后，研究团队花费了5年多的时间，找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合；   将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长，完美的实现了真正的精准打击。 双特异性抗体作用原理示意图 双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。   新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞，这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。   不可成药“魔咒”背后的机制 RAS突变：近半数患者常见突变   RAS（KRAS、HRAS、NRAS）是癌症中最常见的突变基因家族，尤其是KRAS。目前，已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。   其中，癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高，约有97.7%，而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。   然而面对如此凶险的突变基因，几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药，原因在于：RAS基因编码的蛋白表面光滑，缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”，难以设计高亲和力变构抑制剂。   P53突变：超50%患者常见突变 P53的前身其实是一种抑癌基因，它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长，可以说是名副其实的“抗癌卫士”。   当P53这个抑癌功能丧失后，会表现出了截然相反的功能，它不再是抑癌“明星”，而是促癌“恶魔”。   目前，超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ，突变的P53让肿瘤更容易发生，也让肿瘤变得更加难治。   比如存在携带P53突变的急性髓系白血病（AML）患者往往治疗效果比较差，尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者，预后更差。     KRAS突变：最难治靶点新突破 AMG-510：全球首个KRAS药物   AMG510（Sotorasib，商品名：Lumakras）是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物，具有很高的选择性，能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。 AMG510作用机制   根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据显示（II期）：携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位反应持续时间为10个月。   […]