破局！两大“无药可救”靶点终于迎来新药！

靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局，经过广泛的临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。

然而，RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点，在被发现的几十年间里，始终处于“空有靶点，无药可用”的治疗局面。

不过近期，这些曾被认为是“无药可用”的靶点，终于迎来了曙光！

2021年5月，约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示：新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。

来源：Science官网

研究发现：当RAS和P53发生突变后，它们的突变基因蛋白会被水解产生肽，这些肽段可以和人类白细胞抗原（HLA）蛋白形成复合物（pHLA），然后被呈递在细胞表面，成为T细胞受体（TCR）可识别的新抗原。

意识到这一点后，研究团队花费了5年多的时间，找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合；

将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长，完美的实现了真正的精准打击。

双特异性抗体作用原理示意图

双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。

新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞，这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。

RAS突变：近半数患者常见突变

RAS（KRAS、HRAS、NRAS）是癌症中最常见的突变基因家族，尤其是KRAS。目前，已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。

其中，癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高，约有97.7%，而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。

然而面对如此凶险的突变基因，几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药，原因在于：RAS基因编码的蛋白表面光滑，缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”，难以设计高亲和力变构抑制剂。

P53突变：超50%患者常见突变

P53的前身其实是一种抑癌基因，它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长，可以说是名副其实的“抗癌卫士”。

当P53这个抑癌功能丧失后，会表现出了截然相反的功能，它不再是抑癌“明星”，而是促癌“恶魔”。

目前，超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ，突变的P53让肿瘤更容易发生，也让肿瘤变得更加难治。

比如存在携带P53突变的急性髓系白血病（AML）患者往往治疗效果比较差，尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者，预后更差。

AMG-510：全球首个KRAS药物

AMG510（Sotorasib，商品名：Lumakras）是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物，具有很高的选择性，能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

AMG510作用机制

根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据显示（II期）：携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位反应持续时间为10个月。

2021年5月29日，AMG510（Sotorasib）终于获得FDA批准，提前两个月上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治。

另有研究表明：AMG510治疗难治性肠癌患者，疾病控制率73.8%，治疗28例各种各样的其他癌症（均未晚期）控制率为75% 。

这是全球首款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！

MRTX849：KRAS克星，有效率达96%

Adagrasib（研发代号为MRTX849）是继AMG510之后的又一款针对KRAS G12C突变体的特异性小分子口服抑制剂，具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。

主要通过在非活性状态下与KRAS G12C选择性结合，可阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。

MRTX849的作用原理

根据非小细胞肺癌（NSCLC）队列数据显示：可评估的51位KRAS突变的患者，在接受Adagrasib的治疗后，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率高达96%。合并STK11基因突变的患者，ORR更是高达64％。

Adagrasib的有效性数据图

基于这款药物展现出的巨大潜力，研发这款药物的Mirati公司表示，将计划在今年下半年向FDA递交Adagrasib的新药申请。

Eprenetapopt：FDA突破疗法认定

p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。

近期有一款药物表现出了很好的临床反应，有望打破P53无药可用的现状，这款药物就是——Eprenetapopt。

另外研究还发现，如果将Eprenetapopt与阿扎胞苷联合使用时，会产生协同抗癌作用。

该II期临床试验中共纳入了52例患者。其中，34例患者为骨髓增生异常综合征（MDS），18例患者为急性髓系白血病（AML）。

结果分析显示：

• MDS患者的总体缓解率为62％，完全缓解的患者为47％。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4和11.4个月，中位生存期为12.1个月。

• AML患者的有效率为33％，完全缓解的患者为17%，中位响应时间和完全缓解时间分别为12.7个月和14.0个月。中位生存期10.4个月。

所有MDS和AML患者的生存曲线

经过研究对比发现，Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷的治疗方案是最安全的，比单独使用阿扎胞苷具有更高的总体缓解率和完全缓解率，以及更长的生存期。

RAS和P53靶点在被发现的几十年里，关于新药的研发一直止步不前，但并不是说没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入到临床中。

直到近年来相继取得的颠覆性研究成果，这些曾经“不可成药”、“最难治”的突变，终于也迎来了更多的“挑战者”。

最后，希望这些药物能尽快获批上市造福更多癌症患者，相信在未来还会有更多的靶向药将浮出水面。