当前位置: 首页靶向药正文

破局!两大“无药可救”靶点终于迎来新药!

作者:半夏|2021年06月21日| 浏览:5863
文章来源:114肿瘤医讯

 

靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局,经过广泛的临床实践,成为目前多癌种的主流治疗方案。

 

然而,RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点,在被发现的几十年间里,始终处于“空有靶点,无药可用”的治疗局面。

 

不过近期,这些曾被认为是“无药可用”的靶点,终于迎来了曙光!

  

“无药可救”的突变靶点有救了 

2021年5月,约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示:新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。

 

图片

来源:Science官网

 

研究发现:当RAS和P53发生突变后,它们的突变基因蛋白会被水解产生肽,这些肽段可以和人类白细胞抗原(HLA)蛋白形成复合物(pHLA),然后被呈递在细胞表面,成为T细胞受体(TCR)可识别的新抗原。

 

意识到这一点后,研究团队花费了5年多的时间,找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体,它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合;

 

将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长,完美的实现了真正的精准打击。

图片

双特异性抗体作用原理示意图

双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。

 

新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞,这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能,让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。

 

不可成药“魔咒”背后的机制

RAS突变:近半数患者常见突变

 

RAS(KRAS、HRAS、NRAS)是癌症中最常见的突变基因家族,尤其是KRAS。目前,已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。

 

其中,癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高,约有97.7%,而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。

 

然而面对如此凶险的突变基因,几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药,原因在于:RAS基因编码的蛋白表面光滑,缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”,难以设计高亲和力变构抑制剂。

 

P53突变:超50%患者常见突变

P53的前身其实是一种抑癌基因,它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长,可以说是名副其实的“抗癌卫士”。

 

当P53这个抑癌功能丧失后,会表现出了截然相反的功能,它不再是抑癌“明星”,而是促癌“恶魔”。

 

目前,超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ,突变的P53让肿瘤更容易发生,也让肿瘤变得更加难治。

 

比如存在携带P53突变的急性髓系白血病(AML)患者往往治疗效果比较差,尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者,预后更差。

 

 

KRAS突变:最难治靶点新突破

AMG-510:全球首个KRAS药物

 

AMG510(Sotorasib,商品名:Lumakras)是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物,具有很高的选择性,能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合,锁定并令其失活。

图片

AMG510作用机制

 

根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据显示(II期):携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后,整体缓解率为37.1%,疾病控制率达到了80.6%,中位反应持续时间为10个月。

 

2021年5月29日,AMG510(Sotorasib)终于获得FDA批准,提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治。

 

另有研究表明:AMG510治疗难治性肠癌患者,疾病控制率73.8%,治疗28例各种各样的其他癌症(均未晚期)控制率为75% 。

 

图片

这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

 

MRTX849:KRAS克星,有效率达96%

 

Adagrasib(研发代号为MRTX849)是继AMG510之后的又一款针对KRAS G12C突变体的特异性小分子口服抑制剂,具有口服利用度高、半衰期长等多个优点。

 

主要通过在非活性状态下与KRAS G12C选择性结合,可阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。

图片

MRTX849的作用原理

 

根据非小细胞肺癌(NSCLC)队列数据显示:可评估的51位KRAS突变的患者,在接受Adagrasib的治疗后,客观缓解率(ORR)达到45%,疾病控制率高达96%。合并STK11基因突变的患者,ORR更是高达64%。

 

图片

Adagrasib的有效性数据图

 

基于这款药物展现出的巨大潜力,研发这款药物的Mirati公司表示,将计划在今年下半年向FDA递交Adagrasib的新药申请。

 

 

P53:“明星”突变基因有药了

Eprenetapopt:FDA突破疗法认定

 

p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因,一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。

 

近期有一款药物表现出了很好的临床反应,有望打破P53无药可用的现状,这款药物就是——Eprenetapopt。

 

另外研究还发现,如果将Eprenetapopt与阿扎胞苷联合使用时,会产生协同抗癌作用。

 

该II期临床试验中共纳入了52例患者。其中,34例患者为骨髓增生异常综合征(MDS),18例患者为急性髓系白血病(AML)。

 

结果分析显示:

  • MDS患者的总体缓解率为62%完全缓解的患者为47%中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4和11.4个月,中位生存期为12.1个月。

  • AML患者的有效率为33%,完全缓解的患者为17%中位响应时间和完全缓解时间分别为12.7个月和14.0个月。中位生存期10.4个月。

 

图片

所有MDS和AML患者的生存曲线

 

经过研究对比发现,Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷的治疗方案是最安全的,比单独使用阿扎胞苷具有更高的总体缓解率和完全缓解率,以及更长的生存期。

 

目前,FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征的突破性治疗认证,和治疗急性髓系白血病的孤儿药称号相关的III期临床研究也正在进行,我们期待后续的好消息!
  

诊断与治疗的未来

RAS和P53靶点在被发现的几十年里,关于新药的研发一直止步不前,但并不是说没有新药问世,只是各类新药的疗效都不尽理想,很难真正投入到临床中。

 

直到近年来相继取得的颠覆性研究成果,这些曾经“不可成药”、“最难治”的突变,终于也迎来了更多的“挑战者”。

 

最后,希望这些药物能尽快获批上市造福更多癌症患者,相信在未来还会有更多的靶向药将浮出水面。

 

 

参考资料:

[1] Hsiue H. E. et al. Targeting aneoantigen derived from a common TP53 mutation. Science (2021)

[2] Douglass J. et al. Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens. Science Immunology (2021)

[3] Paul S. et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for the treatment of T-cell cancers. Science Translational Medicine (2021)

[4] Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging theundruggable RAS: mission possible?[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014,13(11): 828-851.

[5] 谢林峰,向俊蓓,姜欣.突变p53在肿瘤发生过程中的功能研究与进展[J].中国医学创新,2020,17(24):169-172.

[6] Boettcher S,Miller P G, Sharma R, et al. A dominant-negative effect drives selection ofTP53 missense mutations in myeloid malignancies[J]. Science, 2019, 365(6453):599-604.

[7] Bejar R,Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations inmyelodysplastic syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(26):2496-2506.

[8] Rücker F G,Schlenk R F, Bullinger L, et al. TP53 alterations in acute myeloid leukemiawith complex karyotype correlate with specific copy number alterations,monosomal karyotype, and dismal outcome[J]. Blood, 2012, 119(9): 2114-2121.

[9] oncology论坛.从“不可成药”到“多方围剿”,对抗KRAS突变的那些事儿

[10] FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News release. May 28, 2021. Accessed May 28, 2021. https://bit.ly/3c172Ah

[11] Mirati官网,October 25,2020,InvestorEvent at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference

[12] Eprenetapopt Plus Azacitidine in TP53-Mutated Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia: A Phase II Study by the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). published at ascopubs.org/journal/jco on February 18,2021: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.20.02342.

[13]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745716?term=APR-246&phase=2&draw=2&rank=1

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 114肿瘤医讯 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
最新官方通知!这些肿瘤患者可以接种新冠疫苗!
上一篇

最新官方通知!这些肿瘤患者可以接种新冠疫苗!

抗癌、延寿!美国癌症研究所发起《10周健康挑战》!这些饮食运动计划,你能做到多少?
下一篇

抗癌、延寿!美国癌症研究所发起《10周健康挑战》!这些饮食运动计划,你能做到多少?

阅读相关文章