PD-1超进展

在PD-1抑制剂上市后的两三年，国内外学术界就开始报道一种可怕的现象：对于少数患者，接受PD-1抑制剂治疗，尤其是PD-1抗体/PD-L1抗体单药治疗的时候，有可能不仅没有效果，而且反而会诱发肿瘤爆发进展，从而导致患者快速去世。 这类PD-1抑制剂导致的爆发进展，在恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤等多种实体瘤中均可发生，同时还发现与患者用药时年龄太大、合并胸腹水、携带EGFR/MDM2/MDM4突变有关。相关情况，咚咚癌友圈做过多次报道：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 不过，关于PD-1导致的肿瘤爆发进展，一直以来有专家保持怀疑，因为虽然的确可以观察到5%-10%左右的晚期实体类患者接受了PD-1抗体治疗后出现肿瘤快速增大增多、疾病快速进展、患者在很短的一两个、两三个月内去世，但是这些现象到底是PD-1抗体导致的，还是原本就存在这么一群不幸的患友，其疾病已经很危重，不接受任何治疗，也会以同样的速度进展？——也就是说，在这小群危重的晚期实体瘤患者中，PD-1抗体只是没有疗效，并没有“往悬崖那边推了一把病人，加速患者死亡”。 为了厘清这个悬而未决且十分重要的学术难题，必须找到一组大样本的随机对照研究，一组用了PD-1抗体，一组是完全的安慰剂对照（而不是其他治疗），否则结果没有说服力。 学术界一直在等待这样一个有说服力的大型研究，近期终于出现了：来自美国、日本、韩国、德国和我国台湾地区的科学家，将一项在晚期胃癌和一项在小细胞肺癌中开展的3期临床试验，进行了2次分析。 ATTRACTION-2是一项国际多中心3期临床试验，入组的是至少2种标准治疗失败的晚期难治性胃癌患者，一组接受单药O药治疗，一组接受彻底的安慰剂对照，按照2:1的方式随机分组，一共493名患者入组，一组分到O药组，一组分到安慰剂对照。   另外一个小细胞肺癌的临床试验是CheckMate-451，入组的是接受一线化疗后疾病没有进展的小细胞肺癌患者，一共834名患者入组，1:1:1分组，一组接受O药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗，一组接受安慰剂对照。 这一次专家们把这两个大型临床试验中，有足够的影像学片子可以分析的患者，全部拿了出来，然后按照3种不同的定义来分析爆发进展：治疗后第一次影像学复查肿瘤增大超过20%、超过50%和超过100%。   结果显示：在晚期胃癌的ATTRACTION-2试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组和单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，甚至O药组还略低一些，分别是33.7% vs 46.1%，6.2% vs 11.3%，1.6% vs 1.7%。   言外之意，接受PD-1抗体治疗，并没有让更高比例的患者出现疾病快速进展，出现疾病快速进展的患者比例在完全不接受任何治疗，单纯接受安慰剂的患者里其实更高。这意味着，晚期胃癌患者中的一小部分出现疾病快速进展，是这部分患者肿瘤难治的自然表现，并不是PD-1抗体“害”的。   同样的现象，在小细胞肺癌的临床试验中，也得到了证实。在广泛期小细胞肺癌参与的CheckMate-451试验中，接受治疗后第一次影像学复查就发现肿瘤增大超过20%、50%和100%的病人比例，在O药组、O+Y、单纯的安慰剂对照组，没有统计学差异，分别是27.1% vs 27.4% vs 45.7%，10.2% vs 11.2% vs 22.3%，2.8% vs 2.8% vs 6.3%。 从数字上看，免疫治疗参与以后，相比于单纯的安慰剂对照，出现疾病快速进展的患者比例其实还是降低的，免疫治疗虽然没有帮上大忙，但是没有害病人病情加速进展。 这篇重磅论文的出现，可以一定程度缓解肿瘤病友接受PD–1抑制剂治疗的顾虑。对于其他条件符合，也符合治疗和药品说明书推荐的适应症，那么该接受PD-1抗体治疗的患者，还是要勇敢的接受免疫治疗，肿瘤爆发进展或许只是一个伪命题。 参考文献 [1]. FerraraR, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive disease in patients withadvanced non-small cell lung cancer treated with […]

最近几年，癌症治疗乘上了“免疫治疗”快车道。 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的的癌症免疫治疗药物取得了非常了不起的成绩，这一点相信大家有目共睹。黑色素瘤、肺癌、肝癌、肠癌……一个又一个难治癌症的山头被攻克，晚期癌症的“临床治愈”成为了可能。 于是，患者追捧，医生青睐，PD-1/PD-L1抑制剂成为了癌症药物中的佼佼者，成为对抗癌症最强有力的杀手锏。临床治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂从后线到一线，从单药到联合，已经越来越多在患者中得到运用。 可是，在PD-1/PD-L1抑制剂可以取得长期持久疗效的背后，我们似乎无意识的忽略了一些PD-1抑制剂的缺憾及可能带来的风险。 ● PD-1/PD-L1抑制剂单药使用，疗效较为有限，总体约20%左右； ● PD-1/PD-L1抑制剂虽然副作用相对较小，但可能面临各类免疫药物独有副作用，严重时候甚至可以致命； ● PD-1/PD-L1抑制剂还可能造成患者癌症病情超进展的风险。 前两个问题咚咚在过去的科普文章中均有提及，今天我们要重点科普的内容是PD-1/PD-L1抑制剂造成癌症病情“超进展”的问题。 1 癌症超进展，无力回天的抗癌治疗 和野蛮生长的癌细胞 研究癌症治疗带来的超进展问题，首先就要给“超进展”下一个定义。 一般来说，临床上我们把开始治疗后，6周内肿瘤增大50%以上（SLD），或者12周内患者死亡的情况叫做癌症超进展。 无论是癌症的迅速进展还是患者的死亡，都是我们在抗癌治疗中不可承受之痛。因此，癌症超进展的发生有什么样的特点，值得我们认真研究。 近期，国际顶级期刊《BMJ》刊载了一篇关于癌症免疫治疗超进展的研究文章，这是近些年首次在免疫治疗的随机临床试验中针对“超进展”这一问题进行的临床研究。 该文章中，研究人员选择的研究对象是接受PD-L1抑制剂治疗的患者群体。PD-L1抑制剂T药（Tecentriq）针对非小细胞肺癌二线或三线进行的三期临床试验叫做“OAK”，共纳入了823位一线（及以上）治疗失败的非小细胞肺癌患者。 其中421位患者接受PD-L1抑制剂Tecentriq的治疗，另外402位患者接受化疗药物多西他赛的治疗。 Ⅰ 发生率高达10%的超进展   研究显示，无论是免疫治疗组的患者或是化疗组的患者，超进展的发生率都高的令人咋舌： ○ PD-L1治疗组的421位患者中，有42位发生超进展，超进展比例为10%； ○ 多西他赛化疗组的402位患者中，37位发生超进展，超进展比例9%。 两个组别的超进展发生率没有明显差别，但都达到了10%左右的发生率。这样高的超进展比例实在让人难以想象。要知道，对正常患者而言PD-1/PD-L1抑制剂的有效率差不多仅为20%。 2：1的超高比例，不禁让人感慨癌症的治疗就是一场命运的豪赌。只是无论如何，抗癌治疗超进展如此之高的副作用比例，我们必须重视它。 Ⅱ 癌症超进展的病情特征   那么，我们有没有办法避免癌症的超进展呢？研究者在第二个分析中，给出了答案： 在这个临床中，研究人员将发生超进展的患者与未发生超进展的患者进行了比较，发现发生癌症的超进展事件与以下因素密切相关： ○ ECOG评分为1（体力状态稍差）； ○ 开始治疗时有多于三处转移灶； ○ 一线治疗在6个月内失败。 当患者出现以上三个特征时，出现超进展的风险陡然上升。而超进展与以下因素无关：年龄、性别、MDM2扩增、KEAP1或者STK11或者EGFR突变情况、PD-L1表达和TMB大小。 这也就意味着，当我们身体状态良好，体内转移病灶较少及一线治疗有效时间较长时，更能避免癌症发生超进展事件。而存在相反特征的，则更需要警惕抗癌治疗中的超进展。 Ⅲ 发生超进展后，免疫治疗和化疗对患者来说有区别吗？   这个临床研究非常明白的告诉了我们答案：对于出现癌症超进展的患者，不管是PD-L1抑制剂（T药）治疗还是化疗治疗，患者的生存期都将大幅下降，且两者的生存期差距并不大。 也就是说无论是采取PD-L1抑制剂免疫治疗还是化疗的患者，最终面临的难题基本一致。所以我们要尽可能避免癌症超进展的发生。 2 有限的结论及建议 从研究文章的结果来看，我们并不用太纠结于到底哪一种治疗能减少超进展的发生。无论是化疗还是免疫治疗，都有类似的超进展发生率。而一旦发生了癌症超进展以后，患者的生存期也基本一致。 我们唯一可以做到的，就是尽可能做到前置抗癌方案，针对癌症早发现，早治疗，这样才可能确保我们能在身体状态好、体内无转移或转移灶较少的情况下接受治疗，从而减少癌症超进展的发生。  

Marry（化名）是一位66岁的美国女性，患有肺腺癌[1]。虽然她的肺癌在放化疗后一度完全缓解，但在13个月后她的肿瘤复发了。幸运的是，活检显示她的肿瘤PD-L1阳性率高达100%，正好可以使用PD-1抑制剂治疗。 不过Marry在第2次使用PD-1单抗后，病情急转直下，疲劳、恶心、呼吸急促，胸腔里出现大量癌性胸水，还发生了脑转移。好在医生及时终止了Marry的免疫治疗，重新改用化疗，最终控制了病情。 Marry的治疗经过 Marry所经历的，正是免疫治疗的一种严重不良反应——超进展，也就是指肿瘤患者在接受免疫治疗之后，病情非但没有得到控制，反倒加速进展。 研究显示，在接受PD-1单抗治疗的多癌种晚期患者中，9%会死于治疗引起的超进展[2]，晚期非小细胞肺癌患者中，超进展的发生率甚至能达到18.9%[3]。 这免疫治疗你说它很多时候无效也就算了，为啥它还能反过来加速肿瘤的生长？在2019年，日本国立癌症研究中心的Hiroyoshi Nishikawa团队破解了其中的原因，这口锅要给免疫系统中起调节作用的调节性T细胞（Treg）[4]。 Treg细胞的功能 Treg细胞，是一种抑制性的免疫细胞，它的功能跟PD-1信号有一定的相似之处，抑制免疫反应，避免发生自身免疫性疾病。肿瘤也会把Treg招募到肿瘤中，利用其来逃避免疫系统的攻击。研究显示，肿瘤中浸润的Treg较多与预后不良相关[5]。 Hiroyoshi Nishikawa团队发现，在使用PD-1抑制剂后发生超进展的患者的肿瘤里，Treg细胞变多了。 经过PD-1抑制剂治疗后，超进展的患者Treg细胞增殖能力变强，非超进展患者的变弱 原来，Treg细胞也会表达PD-1分子[6]，也会受到肿瘤中PD-L1的抑制。使用PD-1抗体后，不但杀伤肿瘤的效应T细胞被松绑了，Treg也被松绑了。而且，这些被松绑的Treg细胞上，另一种免疫检查点CTLA-4的表达也更多，免疫抑制作用更强。 这就使得，一部分患者在使用PD-1抑制剂后，抗肿瘤免疫不但没有增强，反而更弱了，也就造成了肿瘤的超进展。 换句话说，使用PD-1抑制剂后，肿瘤是被抑制还是超进展，要看是PD-1抑制剂的松绑作用，是在杀伤肿瘤的效应T细胞上更强，还是在帮着肿瘤逃避免疫的Treg上更强。 Nishikawa团队更进一步的研究也证实[7]： ● 如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平高，而Treg的PD-1表达水平低，PD-1抑制剂常常有效； ● 而如果肿瘤中效应T细胞的PD-1表达水平低，Treg的PD-1表达水平高，使用PD-1抑制剂就容易无效或者发生超进展。 同时，Nishikawa等人还发现，PD-1抑制剂引起的Treg活化依赖于ZAP-70和Akt分子的磷酸化，通过靶向激酶PI3K阻断这一过程可以降低肿瘤中Treg的数量。或许这能称为改善免疫治疗效果的一个新方法。 参考文献： [1]. Fricke J,Mambetsariev I, Pharaon R, et al. Hyperprogression on immunotherapy withcomplete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11:A case report[J]. Medicine, 2020, 99(46). [2]. Champiat S, etal. […]