pd-l1单抗

肺癌，是威胁人类健康的主要杀手之一，可大致分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中非小细胞肺癌约占80%-85%。   肺癌也是中国发病率第一、死亡率第一的癌症。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新发肺癌81.6万例，占所有新发癌症的17.9%；导致71.5万人死亡，占癌症总死亡人数的23.8%。   国际肺癌研究协会发布的生存数据显示，Ⅳ A期肺癌的5 年生存率为10%，而Ⅳ B期肺癌的5 年生存率为0%。然而，大多数肺癌患者就诊时已为Ⅳ期，失去了根治机会。   近日，中国国家药监局（NMPA）批准上市的一款重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物——舒格利单抗注射液（商品名：择捷美），有望为部分肺癌患者延长生存期，带来新的希望和选择。   截图来源：NMPA官网   NMPA官网信息显示，舒格利单抗注射液适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 重组抗PD-L1全人源单克隆抗体药物 《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）》指出，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是PD-1和PD-L1抗体，已成为EGFR和ALK阴性晚期非小细胞肺癌一线及二线的标准治疗，同时也是局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后的标准治疗，并在辅助和新辅助治疗中显示出可喜的结果，改变了非小细胞肺癌整体治疗的格局。   舒格利单抗是一种重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，有着独特的双重作用机制，可以调动人体内的T细胞和巨噬细胞“两支部队”歼灭肿瘤细胞。   舒格利单抗可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80的相互作用，通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。同时，还可通过抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）效应，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。 据公开资料介绍，舒格利单抗是一种比较接近人体的天然G型免疫球蛋白4（IgG4）单克隆抗体药物，在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低，这也是舒格利单抗与同类药物相比的潜在独特优势。   图片来源：123RF 显著延长患者生存期 舒格利单抗注射液在中国获批上市，是基于一项名为CS1001-302的3期临床研究结果。这项研究旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。   2021年9月，CS1001-302研究的无进展生存期最终分析结果，在2021年世界肺癌大会（IASLC 2021 WCLC）上以口头报告形式公布。   数据显示，在包含鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的所有患者中，相比安慰剂联合化疗，舒格利单抗联合化疗进一步显著延长了IV期非小细胞肺癌患者的无进展生存期，并且在不同细胞组织亚型（鳞状和非鳞状）和不同PD-L1表达亚组中，无进展生存期均有获益。   具体来看，在所有患者中，舒格利单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗的结果为：   研究者评估的中位无进展生存期为9.0个月 vs 4.9个月。 总生存期尚未达到预设的期中分析计划，中位总生存期为22.8个月 vs 17.7个月。 12个月无进展生存率为36.4% vs 14.8%，24个月总生存率为47.1% vs 38.1%。 客观缓解率（ORR）为63.4% vs 40.3%，疗效持续时间（DoR）为9.8个月 vs 4.4个月。 无进展生存期在不同细胞组织亚型中均有获益。其中，鳞癌患者中位无进展生存期为8.3个月 vs […]

12月21日，第2款国产PD-L1舒格利单抗获批上市。 12月21日，国家药监局官网显示，基石药业PD-L1单抗舒格利单抗注射液的上市申请获国家药监局批准。   截图来自：国家药监局官网 舒格利单抗适应症为：联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。据悉，这是国内获批的第2款国产PD-L1单抗。舒格利单抗的正式获批，意味着我国现已上市的PD-(L)1达到12款。此外，目前国内还有众多PD-(L)1正在排队等待获批，PD-(L)1赛道拥挤、价格战激烈，已经成为当下最热门的话题。 01 国内12款PD-(L)1 截至舒格利单抗获批上市，我国已获批的PD-(L)1共有12款，其中：   6款国产PD-1； 2款进口PD-1； 2款进口PD-L1； 2款国产PD-L1。   从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等（如下图）。此外，复宏汉霖（2696.HK）的斯鲁利单抗、嘉和生物-B（6998.HK）的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望在不久后获批。     从PD-L1来看，随着舒格利单抗上市，国内已上市的PD-L1数量达到4款（如下图）：   而截至目前，国内已申报上市排队的PD-L1还有2款： 2021年10月27日，李氏大药厂（0950.HK）宣布旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。 2021年11月19日，科伦药业（002422）1类新药泰特利单抗上市申请获受理，成为第4家报产的国产PD-L1，用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。   02 PD-(L)1价格竞争激烈 起初帕博利珠单抗（Keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今随着竞争加剧，PD-(L)1“天价药”已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。PD-1方面：   2019年，信达生物（1801.HK）的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。2019年末，信达生物又进一步推出新赠药方案。患者最低自付3.98万元/2年，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物（1877.HK；688180.SH）再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。2021年的医保谈判结果来看，几款主要产品的情况如下：国产方面，除今年新获批的两款药物以及恒瑞卡瑞丽珠单抗的晚期食管癌、晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者以及两项新获批鼻咽癌适应症之外，其余我国已获批上市的PD-1均已进入医保。谈判结束当日，有消息传出，百济、信达PD-1谈判价格大概在3~4万（信达：3.6w、百济3-4w），君实、恒瑞的PD-1价格大概在4万+（恒瑞：4.3w、君实4w）。国外方面，默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）已经三次进入医保谈判目录，但是最终都未入围。此外，新获批的派安普利单抗和赛帕利单抗价格战依然激烈： 2021年8月，康方生物-B（9926.HK）/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元，定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。 2021年8月30日，誉衡药业（002437.SZ）/药明生物（02269.HK）PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面：   2020年，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案更新，在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。2021年，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）最新援助方案也再度升级，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。而2021年12月，由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗注射液（恩维达®）售价公布，单价为5980元/瓶。“患者PAP援助政策”显示，买4支申请援助4支，再买8支申请援助至PD。符合条件的患者约合7.2万/2年。最新获批的舒格利单抗目前价格还未公布。值得一提的是，目前国内上市的PD-L1都还未进入医保。 不仅是在国内，世界范围内目前都存在PD-(L)1抗体过度开发的状况。针对目前PD-(L)1赛道拥挤的情况，FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur和肿瘤疾病办公室代理副主任Julia Beaver呼吁应遏制这种盲目过度开发的热情，加强全球行业协调，将重点集中在拥有已批准的检查点抑制剂的药企与开发和PD-(L)1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际合作，而不是开发“me too”药物。 参考资料： 新浪医药《全球首款皮下注射 PD-L1获批上市！国内已上市11款PD-（L）1大盘点》  

要点提示 JAMA Oncology：乳腺内淋巴结照射（IMNI）放疗仅能使中央型乳腺癌患者获益 CCR：PD-L1单抗、TIM-3单抗双免联合展现出初步抗肿瘤活性 新药：全球首个FGFR2/3抑制剂获批临床 新药：KRAS G12C抑制剂两项新适应证获批临床 01 JAMA Oncology：乳腺内淋巴结照射（IMNI）放疗仅能时中央型乳腺癌患者获益 今日，一项探究IMNI是否能提高淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存期（DFS）的研究发表于JAMA Oncology，研究将735名经病理诊断的淋巴结阳性乳腺癌患者按1：1随即接受IMNI（ｎ＝362）或非IMNI（ｎ＝373）放疗。   结果显示，经过中位时间100.4（IＱR：89.7-112.1）个月的随访，接受IMNI放疗与非IMNI放疗的患者７年DFS率无显著差异（81.9% vs 85.3%；HR：0.80；95% CI 0.57-1.14；Ｐ＝0.22）。在中央型乳腺癌患者的亚组分析中显示，接受IMNI放疗患者的７年DFS率显著高于接受非IMNI放疗的患者（91.8% vs 81.6%；HR，0.42；95% CI 0.22-0.82；P=0.008）。接受IMNI放疗的患者７年因乳腺癌死亡率为4.9%，接受非IMNI放疗的患者７年因乳腺癌死亡率为10.2%（HR，0.41；95% CI 0.17-0.99；P=0.04），两组患者不良反应发生率无明显差异。 02 CCR：PD-L1单抗、TIM-3单抗双免联合展现出初步抗肿瘤活性 近期，Clinical　Cancer　Research发表了一篇PD-L1抑制剂LY3300054单药或联合TIM-3抑制剂LY3321367治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）晚期实体瘤安全性和抗肿瘤活性的研究。    研究纳入了82 名18岁以上的患者，其中未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，接受LY3300054单药（ｎ=40）或联合LY3321367治疗（ｎ=20），PD-1/PD-L1抑制剂出现耐药或难治性肿瘤患者（ｎ=22）均接受联合治疗。   PD-1/PD-L1抑制剂耐药/难治性联合队列中超过70%的患者接受了３线以上的治疗方案，单药治疗队列、联合初治队列以及PD-1/PD-L1抑制剂耐药/难治性联合队列初治中分别有22名（55.0%）、13名（65.0%）和6名（27.3%）患者发生了治疗相关不良事件 （TRAE）。其中，2名（5.0%）接受单药治疗的患者和3名（7.1%）接受联合治疗的患者发生3级以上TRAE。单药治疗队列、联合初治队列以及PD-1/PD-L1抑制剂耐药/难治性联合队列初治中分别有13名（32.5%）、9名（45.0%）和1名（4.5%）患者产生客观缓解。 03 新药：全球首个FGFR2/3抑制剂获批临床 10月25日，和誉医药发布公告，称其口服FGFR2/3高选择性抑制剂ABSK061获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床研究许可，开展针对实体瘤的首次人体I期临床试验。ABSK061是新一代口服、高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。   临床前研究表明，ABSK061通过各种生化及细胞试验选择性地抑制FGFR2/3（而非FGFR1），并且对其他激酶具有低活性。ABSK061在FGFR2/3依赖性异种移植模型中也显示出强靶点参与性。 04 新药：KRAS G12C抑制剂两项新适应证获批临床 10月25日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，加科思JAB-21822两项临床获批，适应证分别为治疗KEAP1野生型的晚期或转移的非小细胞肺癌，和与帕博利珠单抗联用治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。   JAB-21822是一款KRAS G12C抑制剂。RAS基因突变与约20%的肿瘤有关。KRAS基因突变则是RAS基因突变中最为常见的种类，占比约85%。KRAS G12C则是KRAS基因突变的一种。   KRAS G12C抑制剂通过与KRAS G12C突变体蛋白结合，可以导致KRAS G12C突变体“失活”，起到治疗肿瘤的效果。   参考文献： 1. […]