5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。 图片来源：BMS 官网 一线尿路上皮癌未达主要研究终点 Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。 免疫双子星O+Y的实力 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% […]
近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ O+Y首战一线ESCC， 面对PD-L1阳性人群有奇效 2021 年 9 月， FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。 近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。 该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果，试验共纳入了 970 名患者，并将之1:1:1 随机分组，分别接受（1）每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗（n = 321）；（2）每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325)；（3）单独化疗每 4 周一次 (n […]
● 免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。可以看出，相比免疫单药，联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。2020年8月13日，康方生物宣布，双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症，在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。 可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批，为更多肿瘤患者带来新的治疗希望！
PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作 双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。 相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。 如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。 其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。 第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。 比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。 这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。 以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。 来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。 入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示： 31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。 下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例： 除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。 目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。 近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。 这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体…… 这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。 结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]
随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展，越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处：前不久，笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友，寒暄起这七八年来的心路历程，实在是满满的感动。 不过，几家欢乐几家愁，临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者，对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者，接下来怎么办？这是国内外研究的热门问题。 事实上，解决的方案很多，其中一个近年来不断被重视的答案是：尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药。这两种思路，都有不俗的数据。 1 CTLA-4抗体Y药单药 逆转PD-1耐药：获益率达40% 近期，波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。 116例患者中有12例患者携带有BRAF突变，其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组，接受了Y药单药治疗。 结果显示：2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定，抗癌控制率为42%。 这个数据，基本和初治的晚期恶性黑色素瘤，接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说，之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，再接受Y药治疗，似乎不影响Y药本身的疗效。 2 双免疫治疗逆转PD-1耐药 多种实体瘤有效 PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药，除了用Y药单药治疗外，也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。 今年美国临床肿瘤学年会上，就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据：一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价： 5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定，抗癌有效率为31.2%，抗癌控制率为49.2%，中位的疗效维持时间为18.5个月。 这个数据，相比于历史数据还是非常亮眼的。 此外，由于Y药的剂量是1mg/kg，4周一次，相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量，因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的：3级不良反应发生率为26%，而4级不良反应发生率为1%。 除了恶性黑色素瘤，其他癌种里也有类似的成功经验。 比如，近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例：一名46岁男性确诊左肾癌，做了肾癌根治术后3个月就复发了，复发后接受了O药治疗，肿瘤明显缩小，但是好景不长，疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的，考虑病人对免疫治疗还是敏感的，因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗，Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小，而且疗效一直维持。 下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况：腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤，均大幅度缩小。 3 PD-1单药已经失败 后线治疗还要继续留着么？ 从上面展示的数据，大家可以看出，PD-1抑制剂单药治疗失败后，用Y药单药或者双免疫治疗（PD-1联合Y药）都有一定的机会逆转耐药，实现肿瘤缩小和疗效长期维持。 那么，到底是Y药单药就够了，还是双药联合更好呢？双药联合的副作用和花费，肯定比单药更大；而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了，PD-1还有必要继续留着么？ 今年的美国临床肿瘤学年会上，另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，分成2组，一组162名患者接受单纯的Y药治疗，另一组193名患者接受双免疫治疗，这355名患者中： ● 有230名患者是原发耐药患者，也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人； ● 另外有81名患者是继发性耐药的患者，也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。 结果显示：接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%，疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月，18个月的生存率分别是53%和25%。 这一长串数据，均提示一个共同的结论：PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，用双免疫治疗进行逆转，比单用Y药更好。 参考文献： [1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584. doi:10.1136/jitc-2020-000584. [2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in […]
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