近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？
O+Y首战一线ESCC，
面对PD-L1阳性人群有奇效
2021 年 9 月， FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。
近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。
该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果，试验共纳入了 970 名患者，并将之1:1:1 随机分组，分别接受（1）每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗（n = 321）；（2）每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325)；（3）单独化疗每 4 周一次 (n = 324)。化疗方案包括第 1 天至第 5 天 800 mg/m 2的氟尿嘧啶和4 周周期的第 1 天80 mg/m 2的顺铂。
该试验的主要终点包括 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者的总生存期（OS） 和无进展生存期（PFS）。关键次要终点PD-L1 阳性疾病患者亚群中的客观缓解率（ORR）。
该结果表明双联疗法 (n = 158) 的中位总生存期 (OS) 为 13.7 个月 (95% CI, 11.2-17.0) 与在 PD-L1 表达为 1% 或更高（HR，0.64；98.6% CI，0.46-0.90；P =0 . 0010)，研究组和对照组的 12 个月 OS 率分别为 57% 和 37%。在 PD-L1 阳性亚组中双重免疫治疗组合与化疗的客观缓解率 (ORR) 分别为 35% (95% CI, 28%-43%) 和 20% (95% CI, 14%-27%)。目前，标准化疗后晚期 ESCC 患者的中位 OS 约为 10 个月！2021 年 ASCO 年会期间提供的其他数据显示，双重免疫治疗方案的中位 PFS 为 2.9 个月（95% CI，2.7-4.2），而化疗为 5.6 个月（95% CI，4.3-5.9） （HR，1.26；95% CI，1.05-1.52）。在全随机人群中，O+Y的 ORR 为 28%（95% CI，23%-33%），而化疗组为 27%（95% CI，22%-32%），几乎相同。接受免疫治疗方案的 PD-L1 阳性疾病患者亚组的中位缓解持续时间（DoR）为 11.8 个月 (95% CI, 7.1-27.4)，而化疗为 5.7 个月 (95% CI, 4.4-8.7)；在全随机人群中，研究组的中位 DoR 为 11.1 个月（95% CI，8.3-14.0），而对照组为 7.1 个月（95% CI，5.7-8.2）。
接受免疫治疗组合的患者中有 80% 经历了任何级别的治疗相关 AE (TRAE)，32% 的患者经历了 3 级或 4 级毒性。32% 的患者经历了严重的 TRAE；23% 的人报告了 3 级或 4 级严重影响。18% 的患者经历了导致停药的 TRAE；13% 的 TRAE 为 3 级或 4 级并导致停药。发生五例与治疗相关的死亡。
免疫治疗关口前移，
“双星”新辅助首入结直肠癌NCCN指南
2022.v1版结肠癌NCCN指南最近进行了更新，小编注意到，在此次更新中，在dMMR/ MSH-H T4b患者中的新辅助治疗方案，与之前的化疗方案（FOLFOX和CAPEOX）相比较，此次还添加了O+Y或帕博利珠单抗（k药）！
除此之外，免疫治疗关口前移已经成为了流行趋势，非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌甚至膀胱癌都在今年将免疫辅助治疗纳入NCCN指南中！
早在2018年ESMO大会上，其O+Y治疗新辅助方案的NICHE研究就展现了惊人疗效！这是免疫治疗在肠癌新辅助治疗的首个研究，旨在探索纳O+Y用于早期结肠癌术前新辅助治疗的安全性及有效性。
其结果显示所有患者对术前免疫治疗的耐受性均很好，所有的患者在术前接受新辅助治疗后，都可以进行手术且手术情况良好，其中O+Y新辅助治疗100% dMMR肿瘤明显缓解，而pMMR肿瘤几乎没有缓解。
随访4年，O+Y疗效翻近4倍！
2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！
其试验结果也相继发表在2021年ASCO大会、《Journal of Thoracic Oncology》杂志以及SCI上，其结果显示与化疗相比，O+Y联合使用4年，无论PD-L1表达或组织学类型都可为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供持久、长期的总生存(OS)受益！
在2021年ASCO大会中，在PD-L1≥1%的患者中，O+Y组的4年中位OS为17.1个月(95% CI: 15.0-20.1)，化疗组为14.9个月(95% CI: 12.7-16.7)；PD-L1＜1%的患者中，O+Y组的中位4年OS为17.2个月(HR=0.64；95% CI: 0.51 -0.81)，单独接受化疗的患者的OS为12.2个月(95% CI: 9.2-14.3)。
在PD-L1≥1%的患者中，O+Y组的4年更新DoR为23.2个月(95% CI: 15.5-33.9)，化疗的患者DoR为6.7个月(95% CI: 5.6-7.6)；PD-L1 < 1%的患者中，O+Y组的4年DoR为18.0个月(95% CI: 12.4-33.2)，接受化疗的患者的DoR为4.8个月(95% CI: 3.7-5.8)。
疯狂获批七大适应症！
2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率可达60%，17%的患者达到完全缓解！
2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。
2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。
2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。
2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！
2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率（OS）可达63%！
2020 年 10 月 2 日，FDA 批准O+Y用于 MPM 的一线治疗。
2021年6 月 11 日，O+Y 方案获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样 MPM 成人患者。基于 CheckMate 743 研究。与对照组中位 OS 分别是 18.1 个月 vs 14.1 个月（HR 0.74，P = 0.002），2 年 OS 率分别是 41% vs 27%。
凭实力说话，双子星凭何广覆盖？
一、不存在PDL1表达限制因素，实现全人群的一线去化疗！
以肺癌一线为例，目前K药单药能够覆盖的人群只在PDL1≥1%的晚期肺癌患者层面，且仅在PDL1≥50%的患者群中有绝对的优势，在1%-49%的患者群中，优势无统计学差异。
二、可以解决单免耐药问题
在一项回顾性分析肾癌患者案例中，研究人员发现这些患者在PD-1耐药后使用O+Y双免疗法仍然获益！在其他癌种中，比如肺癌患者在伊匹单抗联合抗PD-1对于PD-1/PD-L1耐药治疗中，患者DCR为33.3%；中位进展时间PFS为2个月，5例PR/SD患者中有4例在进展前持续受益8、12、14和16个月。黑色素瘤中，双免联合克服PD-1耐药，疗效可期！迄今为止最大的前瞻性研究。诸如此类，不胜枚举！
本文仅供医学药学专业人士阅读
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