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双免疫治疗逆转PD-1耐药:这些细节,很重要

作者:小D|2020年07月06日| 浏览:9500
随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展,越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处:前不久,笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友,寒暄起这七八年来的心路历程,实在是满满的感动。

不过,几家欢乐几家愁,临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者,对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者,接下来怎么办?这是国内外研究的热门问题。

事实上,解决的方案很多,其中一个近年来不断被重视的答案是:尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1,换成Y药;或者在原来使用的PD-1基础上,加上Y药。这两种思路,都有不俗的数据。

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CTLA-4抗体Y药单药
逆转PD-1耐药:获益率达40%

近期,波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。

116例患者中有12例患者携带有BRAF突变,其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组,接受了Y药单药治疗。

结果显示:2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定,抗癌控制率为42%。


这个数据,基本和初治的晚期恶性黑色素瘤,接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说,之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者,再接受Y药治疗,似乎不影响Y药本身的疗效。

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双免疫治疗逆转PD-1耐药
多种实体瘤有效

PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药,除了用Y药单药治疗外,也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。

今年美国临床肿瘤学年会上,就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据:一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者,治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价:

5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定,抗癌有效率为31.2%,抗癌控制率为49.2%,中位的疗效维持时间为18.5个月。


这个数据,相比于历史数据还是非常亮眼的。


此外,由于Y药的剂量是1mg/kg,4周一次,相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量,因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的:3级不良反应发生率为26%,而4级不良反应发生率为1%。

除了恶性黑色素瘤,其他癌种里也有类似的成功经验。

比如,近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例:一名46岁男性确诊左肾癌,做了肾癌根治术后3个月就复发了,复发后接受了O药治疗,肿瘤明显缩小,但是好景不长,疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的,考虑病人对免疫治疗还是敏感的,因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗,Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小,而且疗效一直维持。

下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况:腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤,均大幅度缩小。

3
PD-1单药已经失败
后线治疗还要继续留着么?

从上面展示的数据,大家可以看出,PD-1抑制剂单药治疗失败后,用Y药单药或者双免疫治疗(PD-1联合Y药)都有一定的机会逆转耐药,实现肿瘤缩小和疗效长期维持。

那么,到底是Y药单药就够了,还是双药联合更好呢?双药联合的副作用和花费,肯定比单药更大;而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了,PD-1还有必要继续留着么?

今年的美国临床肿瘤学年会上,另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案,355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者,分成2组,一组162名患者接受单纯的Y药治疗,另一组193名患者接受双免疫治疗,这355名患者中:

● 有230名患者是原发耐药患者,也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人;


● 另外有81名患者是继发性耐药的患者,也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。

结果显示:接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%,疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月,18个月的生存率分别是53%和25%


这一长串数据,均提示一个共同的结论:PD-1抑制剂单药治疗失败的患者,用双免疫治疗进行逆转,比单用Y药更好。



参考文献:
[1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584.  doi:10.1136/jitc-2020-000584.
[2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in Sequential Treatment of MetastaticMelanoma Patients – Real World Evidence.AdvMed Sci 2020 Jun 15;65(2):316-323.  doi:10.1016/j.advms.2020.05.005

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