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PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104上市申请获受理,肝癌领域大放异彩

作者:半夏|2021年09月01日| 浏览:4287

● 免疫单药疗效的局限,迎来了联合治疗的爆发。其中,PD-1单抗纳武利尤单抗(O药)+CTLA-4单抗伊匹木单抗(Y药)的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症,进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。

在肝胆肿瘤领域,“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗,并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐(2A 类证据)。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示,整体患者的ORR为33%,其中CR(完全缓解)率为8%、PR(部分缓解)率为24%,无论PD-L1表达水平高低与否,均有看到获益者。可以看出,相比免疫单药,联合治疗显著提高了客观缓解率。

PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格

获批在即

随着技术不断精进,进两年,全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效,同时不会出现联合治疗的叠加毒性,由此,双特异性药物快速发展起来。

Cadonilimab(研发代号AK104)是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物,旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

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早期数据表明,AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比,安全性更好。2020年8月13日,康方生物宣布,双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果,ORR达47.6%,与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比,疗效上出现显著提升。安全性方面,AK104三级或以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%,较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降

今年的8月24日,康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab(AK104,PD-1/CTLA4)治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请,并给予优先审评资格Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请,并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物

AK104加入联合治疗大军

晚期肝癌一线ORR达44.4%

除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症,在今年的ASCO会议上,针对晚期肝癌,AK104也有相应数据爆出,疗效不输现有一线治疗方案。

这是一项单臂多中心II期临床研究,入组患者均为BCLC B级或C级,Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg,q2w或15mg/kg,q3w)和仑伐替尼【8mg(体重<60kg)或12mg(体重≥60kg)】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

研究共纳入30例患者,在18例可评估抗肿瘤活性的患者中,ORR为44.4%,DCR为77.8%,8例PR,6例SD,其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%),未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%),绝大多数为1级或2级。

可以看出,AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中,需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。

目前,全球已有四款双抗药物获批上市,包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下,我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上,康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业,康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前,AK104正在全球开展超过十项临床试验,适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批,为更多肿瘤患者带来新的治疗希望!

 

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