2015年在Clinical Cancer Research期刊中发表了用下一代测序技术描述了来自各种癌症的4853个患者样品中FGFR的突变情况，包括突变，扩增和重排。
在测序的4853例肿瘤患者中，该研究观察到343例病例中有360个FGFR突变（17个癌症具有多个FGFR改变），总发生率为7.1％。FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。大部分FGFR突变是基因扩增（占360个FGFR突变的66％），而点基因突变较少见（26％），基因重排所占比最少（8％）。这些比例在所有四个FGFR中都相似；但FGFR1和FGFR4的基因扩增率很高（分别占所有FGFR1或FGFR4变异的89％和78％），而FGFR2和FGFR3的基因重排相对更为频繁（分别为16％和19％）。343例FGFR突变病例中，FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4有突变的患者分别为49、19、26和7人。
基于这一全人群的分析，FGFR靶点是癌症药物研究中一个很好的靶基因。众所周知，作为胆管癌领域首个获批的靶向药物，Pemigatinib开创了历史，是胆管癌领域的里程碑药物。但是，Pemigatinib只获批了FGFR2融合/重排的胆管癌患者，那么对于非FGFR2融合/重排的FGFR基因改变的患者来说，其疗效是否可观呢？
近日，《肿瘤学年鉴》发布了一篇最新临床研究——FIGHT 101，公布了Pemigatinib治疗FGF/FGFR改变和晚期实体瘤患者的疗效和安全性，对于这类患者，Pemigatinib治疗存在一定的疗效。
FIGHT-101是一项I/II期(NCT02393248)研究，评估了Pemigatinib治疗成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。
符合条件的晚期恶性肿瘤患者纳入第1部分(剂量递增;3+3设计)来确定最大耐受剂量(MTD)。第2部分(剂量扩大)评估了FGF/FGFR活性相关肿瘤的推荐II期剂量(RP2D)。患者(N=128)间歇（用2周/停1周;N =70)或连续(N =58)接受Pemigatinib 1-20 mg，每日1次(QD)。没有出现剂量限制毒性（DLT）；剂量≥4mg具有药理活性(MTD未达到;RP2D 13.5 mg QD)。
最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%;≥3级，2.3%);TEAE≥3级最常见的是疲劳(10.2%)。分别有66例(51.6%)、14例(10.9%)和13例(10.2%)患者出现剂量中断、剂量减少和与TEAE相关的治疗中断。
总的来说，12例患者获得部分缓解（PR），最常见的是胆管癌(n=5)，其他肿瘤包括头颈部、胰腺、胆囊、子宫、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例);中位缓解持续时间为7.3个月(95%可信区间[CI]，3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总缓解率最高(n=5;25.0% [95% CI, 8.7-49.1])，其次是FGFR突变(n=3;23.1% [95% CI, 5.0-53.8])。
可以看出，尽管Pemigatinib在FGFR融合/重排患者中具有较高的客观缓解率，但是其对FGFR突变的患者同样有效，ORR达23.1%。近年来，随着联合治疗的盛行，以及相应方案的接连获批，Pemigatinib也开始寻求与其他药物的联合。
目前，一项评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究正在进行中，期待最终结果！
其实，除了Pemigatinib，在今年的ASCO GI会议上也公布了两款靶向药物治疗FGFR突变的胆管癌患者的最新数据，结果振奋人心：
1、Derazantinib对FGFR2突变或扩增的肝内胆管癌患者的疗效
Derazantinib是一种有效的抗FGFR1-3口服激酶抑制剂，在FGFR2融合(FGFR2F)阳性的肝内胆管癌(iCCA)患者中显示了具有临床意义的抗肿瘤活性(21%)、持久反应(中位，6.4个月)和无进展生存期(中位，8.0个月)，且毒性可控。此次报告的是Derazantinib治疗具有FGFR2突变或扩增(FGFR2M/A)的iCCA患者的临床疗效数据的中期分析。
FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。
2、厄达非尼治疗亚洲FGFR突变的CCA患者数据更新：中位OS超3年
此次大会上，报告了一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。22名符合条件的患者被纳入研究，每日服用厄达非尼8mg，并在药理学指导下上调至9mg，每日一次。
中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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