2022 v1版NCCN NSCLC指南更新：EGFR罕见突变治疗推荐-咚咚肿瘤科

12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南^[1]。值得注意的是，在分子靶向治疗部分，首次将EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗单独列出进行指南推荐。

图1 NCCN指南更新：EGFR S768I、L861Q、G719X突变人群治疗

NSCLC中约有10%-35%的患者伴有EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，除此之外，有12%-34%的EGFR突变NSCLC患者为不典型或罕见突变^[2-4]，具体包括：

20外显子插入突变，约占9%；
18外显子G791X（X可为S、A、C、D）点突变，约占11.5%；
20外显子S768I点突变，约占5.5%；
21外显子L861Q点突变，约占5.85%。

图2 EGFR突变亚型发生率及体外对TKIs敏感性^[2]

不同于20外显子插入突变患者对传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）几乎均不敏感（对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼有效率为0%，二代TKI阿法替尼有效率为11%）^[4]，G719X、S768I、L861Q对传统TKI仍有治疗反应，因此指南明确将这些罕见突变分为两部分，此次更是首次将G719X、S768I、L861Q单独列出，给予不同的治疗推荐。

此次指南更新，对EGFR G719X、S768I、L861Q突变NSCLC患者共列出5种靶向药物，分别为：阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼和达可替尼，其中，阿法替尼和奥希替尼为更推荐（preferred）的治疗药物。

▌ 阿法替尼

阿法替尼是第二代不可逆EGFR抑制剂，汇总分析数个研究中伴有G719X、S768I、L861Q突变的32例患者的疗效显示，接受阿法替尼每天40mg或50mg治疗客观缓解率（ORR）为66%，在21个治疗响应患者中，52%缓解持续时间超过12个月，33%超过18个月。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿法替尼治疗这三种不典型罕见EGFR突变晚期NSCLC患者^[5]。

图3 大样本回顾性分析G719X、S768I、L861Q突变患者阿法替尼治疗疗效

在阿法替尼II期LUX-Lung2和III期LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析显示，有38例患者伴有18-21外显子罕见突变（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I），ORR为71.1%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月，中位总生存期（OS）为19.4个月^[3]。此外，一项大规模回顾性研究分析了693例检测到EGFR罕见突变患者的疗效，110例主突变为G719X、S768I、L861Q的患者ORR为60%，治疗失败时间为10.8个月；35例罕见突变为共突变的患者ORR为77%，治疗失败时间为14.7个月^[6]。

▌ 奥希替尼

奥希替尼为第三代不可逆EGFR-TKI，在NSCLC已被批准用于多种适应症。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R点突变）患者ORR为80%，缓解持续时间达17.2个月，中位OS达38.6个月^[7]。

基于奥希替尼的显著疗效，一项韩国研究者开展的II期临床研究评估36例罕见EGFR突变患者接受奥希替尼治疗疗效，共入组G719X突变19例、L861Q突变9例和S768I突变8例，ORR分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月^[8]。

图4 奥希替尼治疗EGFR罕见突变疗效瀑布图

▌ 其他研究中的药物

来那替尼是一种不可逆的pan-HER抑制剂，在一项体外实验中，EGFR 18外显子突变对来那替尼显示出高度的敏感性。II期SUMMIT篮式试验正在评估来那替尼对该群患者的疗效。入组患者接受每天240mg来那替尼治疗，并在前8周接受洛哌丁胺预防腹泻治疗。在最初11例可评估患者中，ORR达到40%，中位PFS为9.1个月，且无3级腹泻不良事件的出现。目前来那替尼SUMMIT研究仍在招募EGFR 18外显子突变NSCLC患者^[9]。

总结：

NCCN在此次指南更新中首次将EGFR罕见突变单独列出进行治疗推荐，体现了在个体化精准治疗时代下，将肿瘤类型不断细分以给予最合适方案的治疗原则，使患者生存获益最大化。

参考文献：

[1]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer

[2]Castellanos E,Feld E,Horn L.Driven by mutations:the predictive value of mutation subtype in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol 2017;12:612–623.

[3]Yang JC-H,Sequist LV,Geater SL,et al.Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations:a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2,LUX-Lung 3,and LUX-Lung 6.Lancet Oncol 2015;16:830–838.

[4]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med 2018;24:638–646.

[5]U.S.Food&Drug Administration.FDA broadens afatinib indication to previously untreated metastatic NSCLC with other non-resistant EGFR mutations.Accessed June 10,2021.

[6]Yang JCH,Schuler M,Popat S,et al.Afatinib for the treatment of NSCLC harboring uncommon EGFR mutations:a database of 693 cases.J Thorac Oncol 2020;15:803–815.

[7]Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113–125.

[8]Cho JH,Lim SH,An HJ,et al.Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations:a multicenter,open-label,phase II trial(KCSG-LU15-09).J Clin Oncol 2020;38:488–495.

[9]Cummings AL,Boni V,Dooms C,et al.Neratinib efficacy in patients with EGFR exon18-mutant non-small lung cancer(NSCLC):findings from the SUMMIT Basket trial.Presented at the IASLC 2021 Targeted Therapies of Lung Cancer Meeting,Worldwide Virtual Event;February 20,2021.Abstract S12.02.

[10]Sabari J K,Heymach J V,Sandy B.Hitting the Right Spot:Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network,2021,19(Suppl_2):S1-S11.

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